PRS: la revolució genòmica per a l'anàlisi de les malalties comunes
Prof. Dr. Pablo Lapunzina. Metge Genetista- Doctor en Medicina, Màster en Genètica Molecular i Màster Universitari en Gestió i Planificació Sanitària, UE- Catedràtic d'Universitat (ANECA)-INGEMM-IdiPAZ-Institut de Genètica Mèdica i Molecular- Hospital Universitari La Paz- CIBERER-Centre d'Investigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares- ISCIII- ERN-ITHACA-Departament de Genètica-CUHMED- Centre Universitari HM de Ciències de la Salut-UCJC, Madrid.
Des de sempre, la genètica clínica s'ha ocupat sobretot de malalties que alteren el fenotip (dismorfologia) i les produïdes per alteracions en un únic gen (monogèniques). Tanmateix, la majoria de les patologies que condicionen la nostra salut, com l'infart de miocardi, diabetis, càncer de mama, fibril·lació auricular o malaltia celíaca, són malalties complexes, determinades per la combinació d'edat, ambient, hàbits i multitud de petites diferències genètiques. Els Polygenic Risk Scores (PRS) intenten convertir aquesta part genètica del risc en un valor quantificable.
Per entendre'ls convé començar per una cosa molt petita: un SNP (single nucleotide polymorphism) és una posició concreta de l'ADN en què les persones poden diferir en una sola “lletra”. El nostre genoma conté una mica més de 3.200 milions de parells de bases (“lletres”), però només una petita proporció presenta variacions comunes rellevants per construir aquests models. Un PRS combina des de centenars fins a milions de variants associades estadísticament amb una malaltia mitjançant grans estudis poblacionals, els GWAS, ponderant cadascuna segons la magnitud del seu efecte.
El concepte va adquirir especial rellevància durant la dècada del 2010, quan els grans biobancs van permetre estudiar centenars de milers de genomes. El 2018, Amit Khera i col·laboradors van demostrar que els scores poligènics podien identificar grups poblacionals amb riscos genètics comparables en magnitud a algunes alteracions monogèniques: al voltant del 8% de la població analitzada presentava un risc de malaltia coronària superior a tres vegades l'habitual. [1]
La malaltia cardiovascular és, precisament, un dels camps on més ha avançat aquesta aproximació. El 2022, l'American Heart Association va publicar un document científic dedicat als PRS. No recomanava encara un cribratge poligènic universal, però considerava prou avançada l'evidència per analitzar la seva incorporació clínica en almenys cinc entitats: malaltia coronària, hipercolesterolèmia, diabetis tipus 2, fibril·lació auricular i malaltia tromboembòlica venosa. [2]
El càncer de mama representa un altre exemple particularment madur. Un dels PRS millor estudiats incorpora 313 SNP i permet estratificar de manera important el risc al llarg de la vida. En l'estudi de Mavaddat i col·laboradors, les dones situades a l'extrem superior de la distribució assolien riscos acumulats considerablement més grans que la població general. [3] La conseqüència potencial és evident: potser en el futur no totes les dones hauran de començar el cribatge mamogràfic a la mateixa edat ni amb idèntica periodicitat. Una cosa semblant comença a estudiar-se en càncer de pròstata, on els PRS podrien ajudar a seleccionar a quins homes oferir un cribatge més intensiu, evitant part de les limitacions d'utilitzar únicament el PSA. També existeixen resultats prometedors en fibril·lació auricular i malaltia celíaca.
La diabetis tipus 1 constitueix un model especialment interessant. Aquí es parla sovint de genetic risk scores, perquè una part important de la susceptibilitat es concentra a la regió HLA, tot i que també hi participen nombroses variants addicionals. Aquests scores poden identificar des d'edats primerenques infants amb més predisposició a desenvolupar autoimmunitat i posteriorment diabetis, i també ajudar a diferenciar diabetis tipus 1 de diabetis tipus 2 o MODY en situacions diagnòstiques ambigües. La seva aplicació futura podria ser un cribratge esglaonat: seleccionar primer genèticament els individus de més risc i realitzar després en ells seguiment mitjançant autoanticossos i marcadors metabòlics.
Fins ara, la majoria dels PRS s'ha construït fonamentalment amb variants comunes, cadascuna amb un efecte individual petit. Però també existeixen variants rares, presents en menys de l'1% de la població, que poden tenir efectes més grans i aportar una part diferent del risc. Integrar ambdues fonts d'informació, variants comunes i rares, pot convertir-se en la següent generació dels models predictius.
Precisament, un treball de Kisung Nam i col·laboradors, publicat a Nature Genetics a l'agost de 2026, presenta RareEffect, un mètode destinat a estimar l'efecte de variants rares a nivell de gen i de variant. Utilitzant seqüenciació d'exoma del UK Biobank per a 100 característiques, els autors mostren que les variants rares aporten variabilitat fenotípica addicional i que la seva combinació amb PRS basats en variants comunes pot millorar la predicció, especialment en alguns fenotips lipídics i en individus situats als extrems de risc. [5]. Aquest podria ser un canvi conceptual important. El futur potser no serà distingir entre “malalties monogèniques” i “malalties poligèniques”, sinó integrar un continu de risc genètic, des de variants rares de més gran efecte fins a milers de variants freqüents d'efecte petit.
No totes les malalties estan igualment madures per a aquest enfocament. En diabetis tipus 2, per exemple, existeixen PRS robustos, però edat, índex de massa corporal, glucèmia i antecedents familiars continuen aportant una enorme capacitat predictiva. Una associació genètica estadísticament potent no garanteix automàticament utilitat clínica. A més, hi ha altres limitacions. Molts PRS van ser desenvolupats inicialment en poblacions d'ascendència europea i poden perdre precisió en altres grups. Risc relatiu elevat tampoc significa necessàriament risc absolut elevat. I, sobretot, predisposició no significa destí.
Eric Topol fa anys que assenyala que els PRS poden convertir-se en una eina important de medicina preventiva, però insisteix igualment en la necessitat de diversitat ancestral, validació externa i demostració de benefici clínic real. [4]. Probablement el futur no serà un PRS aïllat, sinó la combinació de variants comunes, variants rares, edat, antecedents familiars, hàbits, analítica, imatge i altres biomarcadors, integrada mitjançant models cada cop més precisos.
Els PRS no permeten llegir el nostre destí. La seva veritable revolució pot ser molt més útil: identificar qui necessita començar abans la prevenció, qui ha de ser vigilat amb més intensitat i qui pot evitar proves innecessàries.
---
Referències
(1) Khera i col. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nature Genetics, 50(9), 1219–1224.
(2) O'Sullivan Polygenic Risk Scores for Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2022;146(8):e93-e118.
(3) Mavaddat i col. Polygenic Risk Scores for Prediction of Breast Cancer and Breast Cancer Subtypes. American Journal of Human Genetics, 104(1), 21–34.
(4) Torkamani i col., The personal and clinical utility of polygenic risk scores. Nat Rev Genet. 2018 (9):581-590.
(5) Nam i col. Rare variant effect estimation and polygenic risk prediction. Nature Genetics, 58(8), 1234–1241. https://doi.org/10.1038/s41588-026-02705-
