Per què s'acumulen les cèl·lules senescents amb l'edat: el 'bug' és en l'autofàgia
Un estudi liderat per Ana María Cuervo, biòloga de l'Albert Einstein College of Medicine, mostra que, en envellir, la pèrdua d'autofàgia mediada per xaperones (CMA) converteix un senyal d'alarma útil en un bloqueig per al sistema immune. Reactivar-la farmacològicament va reduir les cèl·lules senescents i va frenar la fibrosi pulmonar en un model animal.
Ana María Cuervo és una referència mundial en la biologia cel·lular de l'envelliment. El seu descobriment de la relació entre autofàgia mediada per xaperones, envelliment i les malalties neurodegeneratives, és un dels hallmarks of aging i és, per mèrits propis, un element nuclear en la biologia de l'envelliment.
El seu últim descobriment publicat a Nature Aging obre la porta al tractament farmacològic de l'envelliment: l'activació farmacològica (amb el compost CA77.1) de l'autofàgia mediada per xaperones redueix la càrrega de cèl·lules senescents en models animals envellits i millora la fibrosi pulmonar associada a l'edat.
El seu descobriment permet mirar cap a un futur en què comptem amb fàrmacs geroprotectors i amb una nova estratègia: restaurar els mecanismes fisiològics pels quals el propi organisme reconeix i elimina aquestes cèl·lules.
La Dra. Cuervo ha concedit una entrevista a Redacción Médica en què explica tots els detalls.
En poques paraules, quins han estat els seus principals descobriments en aquest estudi?
Una cèl·lula jove que inicia la senescència activa l'autofàgia mediada per xaperones (CMA). Aquesta activació genera una alarma que és transitòria perquè el sistema immune pugui fer la seva feina de “comecocos”. En una cèl·lula vella, en canvi, la CMA no s'activa: el secretoma (SASP) es torna anòmal i tòxic per al sistema immune, i els macròfags ja no poden eliminar-la. Això representa un doble cop: la cèl·lula senescent vella bloqueja el macròfag i, a més, el macròfag envellit perd la seva pròpia CMA i capacitat fagocítica.
El que hem descobert és que en activar la CMA a tot l'organisme d'animals vells, l'acumulació de cèl·lules senescents disminueix moltíssim a tots els òrgans. I, a més, hem observat que, en un model de fibrosi pulmonar, n'hi ha prou amb activar la CMA per frenar la progressió de la malaltia.
En resum: ara sabem que la manca de CMA associada a l'envelliment és determinant perquè la senescència en una cèl·lula sigui quelcom transitori i bo [que compleixi la seva funció]. Les cèl·lules joves i velles, quan esdevenen senescents, són molt diferents. La vella no pot activar la CMA i si a una cèl·lula jove li traiem la CMA (el que passa amb l'envelliment), la secreció d'al·lamines esdevé anòmala i bloqueja el sistema immune.
El que hem fet ha estat activar la CMA a tot l'organisme, tant en les cèl·lules senescents (revertint l'alarma a un estat normal) com en les immunes (restaurar la capacitat fagocítica) aconseguint que la senescència torni a ser transitòria i no s'acumuli a l'organisme.
Hem observat que en fer-ho en animals vells aquesta acumulació de cèl·lules senescents que es dóna amb l'edat (i que passa igual en humans) disminueix moltíssim. En estudiar-ho en un sistema de malalties relacionades amb la senescència, com la fibrosi pulmonar en model animal, hem vist que activant la CMA evitem que progressi una fibrosi dins dels pulmons.
Encara que la major part del treball d'investigació s'ha realitzat en ratolins, l'anàlisi de teixits de pulmó humà mostra que els seus descobriments estan molt a prop de ser aplicables (o ser rellevants) per als humans. Quina distància ens separa?
Per poder aplicar els descobriments en humans queda un llarg camí. Però sí, la disminució de la CMA passa de manera anàloga en pulmons humans. Hem llicenciat els compostos que hem creat i estem buscant companyies o inversors que vulguin ajudar-nos a portar-ho a la realitat de la clínica. Però és un llarg camí. Hauríem de fer els estudis preclínics en model animal en moltes altres malalties relacionades amb l'envelliment i fer els assaigs clínics per estudiar la possible toxicitat. En animals no l'hem vist, però caldria provar-ho en un petit assaig en humans i després determinar les possibles aplicacions.
Per què l'autofàgia mediada per xaperones s'incrementa en induir senescència en cèl·lules joves i no en les velles? És un problema d'estabilitat del receptor LAMP2A?
Part del problema que hem vist és que, amb l'edat, el receptor d'aquest sistema de degradació, aquesta LAMP2A, disminueix. En algunes cèl·lules hem vist que està relacionat amb l'estabilitat: el receptor es produeix normalment, arriba al lisosoma i hauria de durar uns 3 dies en ell; però, l'envelliment afecta la composició de la membrana del liposoma i només dura unes 10 hores. Això significa que durant 2 dies i mig tens nivells molt baixos de receptor (o gairebé sense receptor), cosa que impedeix activar aquesta forma de degradació.
Tanmateix, hem vist que en alguns casos i probablement la senescència n'és un, a més d'aquests problemes d'estabilitat en el receptor, també hi ha problemes en com es produeix la proteïna. Una proteïna que s'uneix a l'ARN (i que augmenta amb l'edat) impedeix que aquest ARN de LAMP2A es tradueixi en proteïna. Com a resultat, tenim menys LAMP2A i quan arriba al lisosoma dura menys temps perquè es torna força inestable.
Si perdre aquest mecanisme d'autofàgia no causa senescència, però canvia el fenotip secretor associat a la senescència (SASP), n'hi ha prou amb els senolítics o cal restaurar la neteja immune?
Hi ha diferents punts de vista, però crec que part del problema amb els senolítics és que s'han testat en cèl·lules joves quan esdevenen senescents, que no tenen necessàriament les mateixes característiques que una cèl·lula vella quan esdevé senescent. Crec que també s'haurien de provar en cèl·lules velles fetes senescents i veure si encara funcionen.
Però, encara que "matís" aquestes cèl·lules senescents, algú les ha d'eliminar i el sistema immune, a mesura que et vas fent gran, disminueix la seva capacitat de reconèixer la cèl·lula senescent i d'eliminar-la.
Aleshores, en aquest sentit, jo crec que una de les raons per les quals l'activació de la CMA ha funcionat és perquè està actuant en tots dos, en la cèl·lula senescent vella i en el sistema immune d'un organisme envellit.
Potser en el futur, si hi ha alguns senolítics que funcionin bé en una cèl·lula vella i si aconsegueixes combinar el senolític amb una activació de la CMA per millorar la cèl·lula senescent, però també per actuar en el sistema immune, seria molt més eficaç.
En l'article descriuen un cercle viciós entre SASP i macròfags. En quin punt o moment d'aquest cercle és més eficaç intervenir?
Sempre que tens un cercle viciós la idea és trencar el cercle: o fas que canviï el secretoma (el SASP de les cèl·lules velles perquè ja no inhibeixin el sistema immune), o actues en el sistema immune perquè sigui eficient.
L'ideal seria actuar en tots dos, perquè així t'assegures de trencar el cercle. I hem observat que els compostos estan actuant bé perquè actuen sobre aquestes dues situacions, la cèl·lula senescent i el sistema immune.
A més dels senolítics, que s'encarreguen de matar una cèl·lula senescent, també existeixen els senomòrfics, que se centren en prevenir que la cèl·lula alliberi el SASP sense matar-la, amb la qual cosa aconsegueixen que, encara que la cèl·lula romangui a l'organisme, almenys ja no inhibeix el sistema immune i no altera les cèl·lules del seu entorn.
Però crec que no és bo tenir cèl·lules senescents a l'organisme, encara que ja no estiguin secretant tòxics.
SIRPα i CD47 són dianes en oncologia. Existeixen riscos (o possibilitats per continuar investigant) en aquesta via en el camp de l'envelliment?
És una connexió súper interessant. Són dues dianes oncològiques perquè actuen en el sistema immune. Les cèl·lules de càncer inhibeixen la fagocitosi dels macròfags per no ser reconegudes, igual que les cèl·lules senescents velles.
I com que la CMA és capaç de prevenir aquest bloqueig de la fagocitosi en macròfags, en principi, també es podria utilitzar per a les cèl·lules de càncer. Caldria fer la recerca, és clar, però tot el que activi la capacitat fagocítica dels macròfags seria bo perquè recuperin l'habilitat d'eliminar aquestes cèl·lules. Crec que és una connexió molt bonica.
Fa un parell de mesos vam publicar un treball sobre el sistema de càncer en què vam observar que també podíem actuar en les cèl·lules T reguladores, però, en principi, els macròfags també es podrien targetejar.
Moltes persones ens pregunten si en activar la CMA no estem “afavorint” el càncer. I la resposta és no: l'activació sistèmica de la CMA fa que el sistema immune sigui més robust. Les cèl·lules T reguladores i els macròfags es comporten millor contra les cèl·lules de càncer. És cert que en el context de macròfags no hem explorat aquesta connexió amb càncer, però sens dubte valdria la pena.
Quin horitzó té el CA77.1?, quan podria començar a utilitzar-se en humans?
La idea seria portar-lo a la clínica, és clar. Però jo sóc una investigadora bàsica i no tinc aquesta capacitat. La meva universitat, Albert Einstein College of Medicine, ha protegit els compostos amb una patent, ja que és l'única manera que companyies s'interessin en portar-los a la clínica. Ara mateix estem oberts a inversors o companyies que vulguin ajudar a portar això a la clínica.
Però, com dic, no és quelcom que puguem fer al nostre laboratori. Hem arribat al descobriment i fem els assaigs clínics en animals. Hem aconseguit activar autofàgia en models animals d'Alzheimer, de Parkinson, de degeneració macular de la retina o de retinitis pigmentosa en models de malalties metabòliques de fetge gras, perquè la base és activar la CMA que ha canviat amb l'edat.
En fibrosi pulmonar l'activació primerenca va funcionar molt millor que la tardana. Sé que és un salt, però com es tradueix això a pacients que arriben amb la malaltia avançada?
Sí, en realitat el que hem fet és un tractament primerenc, que respon molt millor perquè en la primera fase de la fibrosi pulmonar hi ha una resposta immune molt forta que els compostos poden modular. Això és molt rellevant en, per exemple, poblacions que tenen augment de risc a fibrosi pulmonar, ja que obre la porta a un abordatge preventiu, com dius.
Quant a tractament, la majoria dels pacients arriben a la clínica ja amb una fibrosi pulmonar en què l'efecte del tractament no és tan marcat perquè va ser relativament curt. Pensem que amb un tractament una mica més crònic sí que podria haver-hi una millora general [és important considerar que el model de l'estudi és extremadament agressiu, ja que la meitat dels animals no tractats morien en 15 dies. En humans la malaltia és més gradual i se sol diagnosticar en un estat en què hi ha marge per a la progressió]. A més, també caldria considerar la combinació d'aquest tractament amb altres.
Quin experiment caldria per confirmar-ho en humans? Hi hauria un biomarcador de CMA en sang?
Utilitzem organocultius (pulmons humans de persones mortes trasplantades), cosa que ens permet estudiar si la farmacocinètica funciona també en un context humà. Si parlem de portar-ho a la clínica, en principi no seria necessari un biomarcador de CMA pel que fa a la resposta al tractament, ja que la pròpia capacitat pulmonar i altres paràmetres clínics serien suficients.
Però a nivell d'investigació sí que seria bo tenir aquest biomarcador primer per fer una possible selecció de pacients. No sabem si aquesta disminució que hem vist de la LAMP2A els predisposarà a una fibrosi més agressiva i no sabem si passa en tots els pacients. Aquest biomarcador es podria fer en sang aprofitant el treball desenvolupat pel grup de Fernando Macián i les cèl·lules T [aquest treball mesura la CMA en limfòcits T, les cèl·lules més longeves. Això serviria per seleccionar pacients amb baixa activitat de CMA (els més indicats) i per confirmar que el fàrmac actua segons el mecanisme previst].
L'ideal seria doncs una biòpsia pulmonar, però no podem fer-ne una a cada pacient per veure qui té bona LAMP2A i qui no. Comporta riscos i no estaria justificat.
Sé que fuig de l'"overpromise": Quin és el missatge que li agradaria transmetre a la comunitat científica i als pacients?
No podem prometre que curarem la fibrosi pulmonar demà. El que sí que puc dir és que ara sabem que la manca de CMA contribueix a que una cèl·lula senescent vella sigui persistent, amb la qual cosa ja tenim un mecanisme a atacar. El segon que m'agradaria dir és que actuar a nivell sistèmic permet actuar sobre la cèl·lula senescent i sobre el sistema immune.
Ara entenem una mica més la senescència i per què quan et fas gran aquestes cèl·lules senescents s'acumulen. Hem trobat una manera de solucionar-ho en model animal i la idea ara és intentar fer assaigs clínics reglats. Portarà temps, perquè el compost que estem utilitzant és nou i no s'empra a la clínica.
[Com a via ràpida paral·lela, el grup de la Dra. Cuervo fa screening de medicaments ja usats en clínica (repurposing) buscant-ne algun que activi la CMA: si aparegués, n'hi hauria prou amb una fase 3 per a la nova indicació.]
Però vull subratllar que la recerca que hem fet és preclínica. Hem avançat en el coneixement i proposem una nova manera de tractar aquestes malalties relacionades amb senescència, com les malalties fibròtiques, però encara cal fer els estudis en humans.
