"Espanya podria comptar amb una xarxa de trasplantament de microbiota intestinal en un any i mig, si les autoritats sanitàries hi aposten"
Antonio Ramos, membre del Grup de Treball de Malalties Infeccioses de la SEMI, defensa la importància que se sumin donants a aquesta causa
El trasplantament de microbiota intestinal ha passat de ser un concepte poc convencional a convertir-se en una teràpia mèdica revolucionària, especialment per a infeccions greus i recurrents del sistema digestiu. Davant aquest canvi de paradigma, Antonio Ramos, membre del Grup de Treball de Malalties Infeccioses de la Societat Espanyola de Medicina Interna (SEMI), assegura al plató de Redacción Médica que arribar a estandarditzar aquest tipus de trasplantament dins del Sistema Nacional de Salut “dependrà de com ho percebin les autoritats sanitàries, però si s'hi aposta, en un any i mig és possible establir una xarxa nacional”.
A l'hora de confeccionar aquest projecte, l'internista recorda la importància que se sumin donants a la causa, encara que amb estrictes restriccions: “Per seguretat extrema en aquest procediment, qualsevol persona que tingui una malaltia endocrina, autoimmune, degenerativa o tumoral es descarta. També s'exclou a qui tingui excessos o defectes de pes, com un índex de massa corporal per sota de 18 o per sobre de 30”.
Finalment, Ramos adverteix que el desenvolupament d'aquests trasplantaments dins dels hospitals públics “es tracta d'una oportunitat que no es pot perdre. És un repte que cal abordar per poder oferir aquest tractament a tots aquells pacients que ho necessiten”.
Què és exactament el trasplantament de microbiota intestinal, anomenat TMI, i quin és el seu principal objectiu terapèutic?
Primer de tot, cal ser conscients que, a més de les nostres cèl·lules, a tot l'organisme conviuen bacteris que, en la majoria dels casos, són beneficiosos. El lloc on hi ha més bacteris és l'intestí gruixut —el còlon— i, en menor proporció, l'intestí prim.
El trasplantament de microbiota intestinal consisteix a recuperar un conjunt de bacteris que està alterat, tant en varietat com en quantitat, substituint-lo per un altre conjunt de bacteris procedents d'un donant sa, sense antecedents i amb una dieta variada i rica en fibra. Aquesta substitució permet corregir el desequilibri que afavoreix que Clostridioides difficile s'assenti en un intestí amb poques bacteris i poc variades, creixi, es multipliqui i produeixi toxines, provocant inflamació.
Es tracta, en definitiva, de reemplaçar un ecosistema intestinal devastat o danyat —habitualment per antibiòtics, a vegades innecessaris— perquè Clostridioides difficile no tingui espai per créixer, disminueixi la producció de toxina i el malalt millori amb aquesta ajuda, juntament amb els antibiòtics específics que se li han administrat per a aquesta bactèria.
El trasplantament d'aquest conjunt de bacteris està específicament indicat per a aquest problema digestiu?
Així és. L'única indicació actual, a nivell assistencial, és la diarrea per Clostridioides difficile recurrent. Com més possibilitats tinguem de trasplantar, més precoçment s'utilitzarà. Ara mateix es recomana que, a partir de la segona recurrència, hi hagi una indicació clara, però també cal preguntar-se per què no utilitzar-lo en períodes més precoços.
Aquesta infecció es caracteritza per la seva tendència a ser recurrent. Després d'un primer episodi de diarrea per Clostridioides difficile, existeix un 25 per cent de possibilitats de tenir un segon episodi. Si s'arriba a aquest punt, el risc puja al 40 per cent. I si apareix un tercer episodi —que seria una segona recurrència— pot arribar al 60 per cent. Llavors, per què no aturar aquest cercle viciós abans?
Es tracta de l'única indicació assistencialment admesa, però el ventall de possibilitats en malalties de tot tipus anirà creixent amb el temps.
De quina taxa d'èxit estaríem parlant, tenint en compte aquesta possibilitat que sigui recurrent?
És una taxa molt alta. Prop del 90 per cent dels estudis demostren que entre un 80 i un 90 per cent dels pacients responen i no tornen a tenir recurrències. Si tornen a recórrer, existeix la possibilitat de realitzar un nou trasplantament, una nova transferència de bacteris, i això acaba pràcticament de completar la resposta en gairebé tots els malalts.
Antonio Ramos, membre del Grup de Treball de Malalties Infeccioses de SEMI.
És una malaltia que, des del punt de vista psicològic, es porta regular, per no dir malament. Hi ha ancians que requereixen un nou ingrés i que arriben a perdre l'esperança de curar-se algun dia, després de patir tres o quatre episodis.
Quin paper juga l'internista en aquesta tècnica i en aquest tipus de procediments?
Aquests professionals, igual que la resta dels clínics, han de ser conscients que aquest tractament existeix i han d'identificar els pacients, especialment aquells que ja han presentat dues recurrències, per tenir en ment la possibilitat de sol·licitar el trasplantament, ja sigui al seu propi hospital o en un altre centre.
Aquest tipus de tècnica genera esperança en el pacient que pateix recurrències, en el pacient també d'edat avançada, però és veritat que aquest concepte de trasplantament de femta pot generar cert rebuig en els pacients d'entrada. En aquest cas, l'internista, veient una mica el seu paper en aquest context, com ha d'explicar el procediment per acabar amb aquestes barreres i donar-li tranquil·litat?
No només cal donar tranquil·litat a les famílies del pacient, sinó també al personal d'Infermeria de la planta. Els internistes, òbviament, consideren que la paraula més correcta és transferència de microbiota. Es pot dir fecal, però també intestinal, perquè és a l'intestí on aquestes bacteris fan la seva funció. En Medicina Interna sempre es parla de bacteris, tant amb Infermeria com amb els pacients, perquè des d'un punt de vista social és més admissible que parlar de trasplantament de femta, ja que la femta està associada a quelcom poc recomanable.
S'intenta explicar que no és un trasplantament de femta directament obtinguda del donant, sinó que el que es vol transferir són les bacteris beneficioses que habiten en aquest entorn. Després de filtrar la mostra, el que s'obté és un ecosistema.
A vegades els pacients pregunten pels probiòtics, que poden ser “una tona de cargols”, i se'ls explica que el que se'ls posarà és “l'avió sencer”, en quantitat i varietat absolutament fisiològica. Després d'aquesta repoblació, es té molta esperança que deixin de tenir episodis de diarrea. El tractament es tradueix en què el malalt nota alguns canvis en la femta, en el seu aspecte i fins i tot en l'hàbit intestinal.
Un moment durant l'entrevista al plató de Redacción Médica.
Quan els malalts reben una nova flora, deixen de tenir diarrea i poden experimentar alguns canvis menors, benignes, que posen de manifest que les bacteris que completen la digestió i interactuen amb la paret de l'intestí i amb la resta de l'organisme són diferents.
Quins serien els criteris mèdics i de seguretat que s'exigirien perquè una persona pugui ser considerada un donant de microbiota apte, més enllà de tenir aquest ecosistema sa que pugui ser trasplantat?
Sembla que gairebé qualsevol persona podria ser un bon donant, però no és així. Per seguretat extrema en aquest procediment, qualsevol persona que tingui una malaltia endocrina, autoimmune, degenerativa o tumoral es descarta. També s'exclou a qui tingui excessos o defectes de pes, com un índex de massa corporal per sota de 18 o per sobre de 30.
No es pot utilitzar la microbiota d'algú que no sigui “perfecte”, és a dir, algú sense antecedents ni sospites que pugui transmetre alguna cosa, per remota que sigui, que pugui danyar el pacient.
Després, es realitza un estudi rigorosíssim en sang i femta del donant per assegurar que no tingui cap patogen transmissible per la sang, com VIH, virus B o virus C. Es comprova que la flora entèrica del donant no tingui cap patogen i es revisen protozous i bacteris, posant especial cura en les resistències. Quan un revisa la literatura, els casos en què hi ha hagut algun perjudici per al receptor s'han degut, fonamentalment, a bacteris resistents no detectats en el donant.
Aquest és un procediment que ja s'utilitzava a la Xina clàssica, però al món occidental fa uns 30 o 40 anys que es fa, i no s'han evidenciat casos estranys o sorprenents de transmissió de malalties degeneratives o autoimmunes al receptor. El que sí s'ha descrit en alguna publicació són bacteris virulents o resistents. Però, malgrat aquesta absència de dades concloents sobre danys en altres malalties, qualsevol antecedent inhabilita un donant.
Al voltant d'un set per cent dels potencials donants es descarten per edat, per índex de massa corporal o per hàbits digestius extrems. Algú que habitualment té diarrea no ha de ser donant, igual que algú amb restrenyiment manifest.
Això suposa un problema enorme, perquè els donants, al principi, tenen molt d'entusiasme, però quan se'ls explica que han de recollir la mostra amb certa periodicitat, que cal anar a casa seva a buscar-la o que l'han de portar, es cansen. A més, és molt important repetir l'analítica sanguínia cada dos mesos. Per això, demanar a donants de sang periòdics que també donin femta és una bona idea: ja estan estudiats per la donació de sang i, amb una mica més d'esforç, poden servir com a donants de microbiota. Al meu hospital estem col·laborant amb el Banc de Sang i tenim una sèrie de donants comuns.
Antonio Ramos, membre del Grup de Treball de Malalties Infeccioses de SEMI.
Aquesta potencial transferència de malalties prèvies és un dels majors efectes secundaris associats a aquesta intervenció?
És més aviat una qüestió de precaució. Per aconseguir el donant perfecte, per prudència hem de desestimar qualsevol persona que tingui alguna patologia prèvia, encara que no s'hagi demostrat de manera evident la transmissió d'aquestes malalties a través de la mucosa o de les bacteris intestinals.
A més, és fonamental disposar de la mostra i de tota la traçabilitat. Això permet que, si en un pacient concret passés qualsevol problema, puguem revisar la mostra que se li va introduir i estudiar si contenia algun patogen no detectat o alguna composició bacteriana específica. També és necessari mantenir el seguiment tant del donant com del receptor durant un temps, per tenir la seguretat de poder aportar informació si fos necessària per alguna qüestió regulatòria o per una revisió del procediment a l'hospital.
Quins efectes adversos s'associen a aquest procediment?
Hi ha alguns efectes adversos comuns i freqüents, que són símptomes digestius. Si l'especialista administra entre 5 i 15 càpsules en un o dos dies, el pacient pot tenir algun retorciment, dolor abdominal, nàusees i fins i tot febre.
En el consentiment informat que signa el pacient apareixen reflectits aquests símptomes digestius freqüents, així com la transmissió d'infeccions bacterianes, que és molt infreqüent però que, potencialment, en algun cas podria ser greu. També es mencionen possibles efectes teòrics no demostrats relacionats amb microorganismes, prions, arqueus, fongs o fins i tot una predisposició a patir malalties degeneratives, inflamatòries o tumorals. Tot això es considera més aviat un risc teòric.
De què depèn l'elecció d'una via d'administració o una altra?
Una via és la nasoenteral, encara que la via fonamental durant molts anys ha estat la colonoscòpia. Aquesta tècnica té el risc que un de cada mil o dos mil pacients pateixi una perforació de còlon i, a més, pot provocar dolors o, en casos molt rars, una ruptura d'esplè. Són complicacions molt infreqüents, però clarament incòmodes. El principal obstacle és la preparació de la colonoscòpia, que consisteix a passar la nit prèvia anant constantment al bany, per la qual cosa és un procediment invasiu.
El més còmode i novedós són les càpsules, càpsules amb bacteris vius que han suposat una gran novetat, encara que ja fa alguns anys que les utilitzem. Sembla que en Clostridioides difficile la via colonoscòpica és més eficaç, però la via per càpsules també funciona força bé.
Si un malalt no tolera la via oral en absolut o no es pot utilitzar el tub digestiu, obligatòriament ha de ser per via colonoscòpica. Però sempre que sigui possible, cal intentar utilitzar les càpsules.
El Clostridioides difficile és l'única indicació aprovada, però hi ha una finestra d'oportunitat que té a veure amb el paper que juga aquesta microbiota en malalties inflamatòries, fins i tot trastorns metabòlics. Què ens diu l'evidència científica actual sobre l'ús d'aquest tipus de trasplantament en aquests escenaris?
Cada cop se sap més de l'efecte beneficiós de les bacteris que ens acompanyen. Podem parlar de microbiota a la pell, als bronquis, a la via urinària, i també cal prestar atenció a la quantitat de substàncies que poden sintetitzar les bacteris de l'intestí: des de neurotransmissors fins a citoquines proinflamatòries i antiinflamatòries, a més d'hormones. És un món en què la interacció entre les bacteris beneficioses i la paret de l'intestí, amb el seu sistema nerviós i els seus limfòcits, genera substàncies químiques com els àcids grassos de cadena curta, per exemple, el butirat.
Un moment durant l'entrevista al plató de Redacción Médica.
Aquestes substàncies són immunomoduladores: baixen o adequen la resposta immunològica de l'organisme. També existeixen els àcids biliars primaris i secundaris. L'àcid biliar secundari és el que algunes bacteris bones produeixen a partir d'un àcid biliar primari, i al seu torn té efectes positius, fins i tot en immunoteràpia i càncer.
En melanoma disseminat, un dels treballs més sorprenents mostra que, en un grup de pacients tractats amb immunoteràpia, els no responents poden millorar quan reben la flora dels responents: s'aconsegueix rescatar al voltant del 30 per cent en una malaltia mortal i disseminada. Hi ha treballs en immunoteràpia per a càncer de pulmó disseminat, buscant combinacions de bacteris beneficioses. També és cridaner com una microbiota sana no només pot baixar la immunitat en malalties autoimmunes com el lupus, sinó que podria reduir l'impuls inflamatori i, al mateix temps, potenciar la immunoteràpia. Tot això està per desenvolupar.
És un camp que evolucionarà en els pròxims anys. Crec que interessa estudiar-lo i que tant de bo hi hagi recursos a Espanya i a Europa per poder determinar fins a quin punt pot ser beneficiós. I, si en algun grup concret aquesta tècnica no funciona, comunicar-ho i desestimar-la quan el coneixement ja estigui consolidat.
Antonio Ramos, membre del Grup de Treball de Malalties Infeccioses de SEMI.
Un dels principals desafiaments que envolten aquest tipus de trasplantament té a veure amb buscar aquest candidat idoni. Més enllà d'això, hi ha altres reptes logístics i també regulatoris als quals s'enfronten hospitals com en el que treballa vostè per implementar bancs de femta o per oferir aquest tipus de teràpies de forma estandarditzada.
Aquesta és una assignatura pendent. El que passa en Medicina i en altres àrees de finançament públic és que els tractaments que van apareixent avancen a un ritme una mica superior al que les autoritats sanitàries poden satisfer. A Espanya, l'únic banc organitzat de transferència de microbiota està a Catalunya. L'Hospital de Bellvitge i l'Hospital Clínic de Barcelona ho tenen estructurat i ja poden servir aquest producte a altres hospitals.
Un moment durant l'entrevista al plató de Redacción Médica.
A Madrid també estem treballant en aquesta línia, i cal reconèixer que existeix un dèficit d'accés a aquest tractament. De tal manera que aquells hospitals que tenen contacte amb algun productor de càpsules es beneficiaran més, però és una cosa que cal organitzar. No pot ser que un malalt amb la seva tercera o quarta recurrència no pugui accedir a una cosa que podria evitar-li un nou ingrés.
S'entén que l'administració té els seus temps i els seus recursos, però, sens dubte, seria necessari que a tot Espanya cada hospital tingués un centre de referència amb criteris clars, de manera que, enviant un informe, pogués obtenir el producte o que el pacient pogués ser valorat en aquell hospital productor. O, simplement, que existís un sistema per enviar les càpsules. Això també està per desenvolupar.
Quant temps calcula que ha de passar precisament per veure aquest tipus de trasplantaments estandarditzats en la pràctica clínica del Sistema Nacional de Salut?
Aquesta és una situació que depèn de com percebin les autoritats sanitàries aquest problema com una cosa realment rellevant. És una malaltia que pot ser potencialment greu; fins i tot un pot tenir la mala sort de morir per Clostridioides difficile. Com més prioritat li donin les autoritats, més fàcilment es posarà en marxa. Amb contacte i coordinació, en un any i mig podria establir-se una xarxa.
En aquest sentit, el coll d'ampolla són els donants que estiguin permanentment disposats a col·laborar. Aquesta iniciativa s'ha de percebre com una necessitat.
Després hi ha el càlcul del nombre d'unitats necessàries en funció de cada regió, i cal ser conscients que no totes les comunitats autònomes podran desenvolupar tot el que exigeix la medicina actual. Per això cal que hi hagi col·laboració. Nosaltres, per exemple, tenim proximitat geogràfica amb localitats molt properes a Madrid, i encara que estiguessin més llunyanes, aquest procediment probablement no seria difícil de desenvolupar.
És molt difícil que es pugui implantar a tots els hospitals i a totes les comunitats autònomes. Obligatòriament hi ha d'haver col·laboració. Si a nivell regional es pot organitzar en un any i mig, a nivell local portarà més temps que a cada hospital, o a molts hospitals, hi hagi facultatius interessats en aquesta tècnica.
S'ha contemplat la possibilitat que es desenvolupin consorcis microbians sintètics, és a dir, ecosistemes creats dins d'un laboratori i que, a més, siguin un tractament personalitzat per a cada pacient?
Això ja existeix, des d'alguna cosa molt semblant al que fem als hospitals amb un donant concret —Rebyota®, que s'administra per enema— fins a l'altre extrem, que és una molècula en investigació: un conjunt de bacteris anomenat V303. Hi ha assaigs clínics, en alguns dels quals estem participant, on selecciono diverses espècies de Clostridioides difficile, només la bactèria, sense dependre d'un donant, i s'elabora una composició bacteriana beneficiosa que aporta els elements fonamentals per reconstituir la flora. Això permet no dependre dels donants i redueix alguns riscos, encara que alguns siguin teòrics. A Espanya tenim Microbiomic, una companyia de Biscaia, i crec que n'hi ha alguna més en desenvolupament.
Gairebé tots aquests compostos, a nivell internacional, tenen un cost molt alt. Quan parles amb un pacient, moltes vegades es pregunta per què no desenvolupar alguna cosa que els hospitals poden obtenir amb seguretat i d'una manera relativament organitzada, sense dependre d'altres proveïdors. Es tracta d'una oportunitat que podem perdre com a hospitals públics. És un repte que hem d'intentar abordar i, almenys en la part que depèn de nosaltres, desenvolupar-lo i poder oferir aquest tractament.
Un moment durant l'entrevista al plató de Redacción Médica.
