Els pares de l'arbre genealògic del cervell il·luminen l'origen dels trastorns del neurodesenvolupament
Un treball de Peter Park i Christopher Walsh, publicat a Nature, assenyala un punt cec en el control de qualitat perinatal, cosa que explicaria per què algunes neurones aberrants sobreviuen. En el futur, el descobriment podria conduir a assenyalar dianes per protegir la funció sinàptica de les que queden.
Peter J. Park i Christopher A. Walsh, pioners en genòmica unicel·lular i neurociència, fa anys que estudien com muta l'ADN de les neurones al llarg de la vida i com això influeix en el desenvolupament del cervell i les malalties neurològiques.
Park és professor d'informàtica biomèdica a Harvard i Walsh és cap de Genètica i Genòmica a l'Hospital Infantil de Boston. La unió dels seus laboratoris i les seves capacitats ha transformat com entenem la genètica humana, rebentant dogmes com que el genoma d'una persona era idèntic a totes les cèl·lules del seu cos i demostrant que cada neurona acumula de manera natural milers de mutacions genètiques úniques al llarg de la vida, com si fos un codi de barres o un arbre genealògic.
Aquests dos equips acaben de publicar un treball a Nature amb el títol Perinatal elimination of genetically aberrant human cortical neurons l'impacte més immediat del qual és que afegeix llum sobre l'origen dels trastorns del neurodesenvolupament. Parlem de ciència bàsica, no d'un assaig clínic, però la millor pràctica clínica d'avui va ser, en el seu dia, ciència bàsica.
En aquest estudi van seqüenciar el genoma complet de 2.357 neurones individuals de cortexa cerebral de 23 donants post mortem, des de la setmana 14 de gestació fins a més de 90 anys, emprant dos mètodes independents de seqüenciació de cèl·lula única.
Què han descobert?
La primera troballa és que durant el desenvolupament fetal, el cervell humà compta amb un mecanisme crític de control de qualitat que permet eliminar l'excés de neurones. En aquesta etapa de desenvolupament del cervell les cèl·lules amb múltiples variants en el nombre de còpies (duplicacions de segments d'ADN) es donen amb molta freqüència: el 25,9% de les neurones corticals van presentar genomes molt aberrants; és a dir, 1 de cada 4 neurones fetals). “No estàvem preparats per la freqüència amb què es presentaven aquestes anomalies en les primeres etapes del desenvolupament. Però té sentit si considerem el que sabem sobre la formació de neurones en excés i la literatura sobre la fecundació in vitro”, explica Walsh.
Aquestes variants tenen un impacte significatiu sobre la funció cerebral, contribuint a trastorns del neurodesenvolupament, com l'autisme, l'esquizofrènia, l'epilèpsia o la discapacitat intel·lectual. “Fa temps que sabem que les alteracions en el nombre de còpies són importants en els trastorns cerebrals, però no comptàvem amb una manera d'estudiar-les a gran escala en neurones individuals. Ara podem fer-ho, localitzar la seva ubicació en el genoma i comparar-ne la freqüència des d'abans del naixement fins a la vellesa”, explica Park.
Les neurones amb aquestes alteracions massives s'eliminen principalment durant el període perinatal (en una magnitud de 4,5 vegades menys, passant d'una presència d'entre el 26-33% a un 6-7%), en paral·lel a l'apoptosi que ocorre mentre es formen les sinapsis: les que sobreviuen presenten menys alteracions en gens implicats en trastorns del neurodesenvolupament, mentre que les que encara en carreguen moltes mostren una expressió anòmala de gens relacionats amb la sinapsi.
El punt cec
La segona troballa és que aquest control de qualitat del genoma durant el desenvolupament cerebral podria fallar en algunes malalties neurològiques hereditàries.
Aquest punt cec del control de qualitat tindria implicacions etiologiques (explicar per què apareixen aquests trastorns sense mutació heretada, via mosaicisme) i diagnòstiques (cercar CNV somàtiques com a marcador), no terapèutiques: entendre per què unes neurones aberrants sobreviuen podria assenyalar dianes per protegir la funció sinàptica de les que queden.
“El cervell selecciona la integritat genòmica. Si aquest sistema de qualitat es veu alterat, podria ser part del que falla en trastorns del neurodesenvolupament com l'autisme. Comprendre aquest mecanisme podria dir-nos què buscar i, potser, què protegir”, ha explicat Diane Shao, coautora de l'estudi i membre de l'equip de Park i Walsh.
El mateix Walsh apunta a altres àmbits en què aquest procés podria influir, en referència a la mort de les neurones que es produeix en els trastorns neurodegeneratius que apareixen en l'edat adulta, com l'Alzheimer: “Creiem que moltes malalties diferents poden presentar anomalies en aquest procés. S'ha obert un univers completament nou de coses en què pensar”.
