Intismeran + pembrolizumab redueix un 42% el risc de recurrència o mort en melanoma cutani IIB-IV completament ressecat
L'assaig Interpath-001, de MSD i Moderna, que es presenta a l'ESMO, mostra resultats positius en supervivència lliure de recurrència i supervivència lliure de metàstasi a distància.
Interpath-001 és el primer assaig fase 3 positiu d'una teràpia neoantigènica individualitzada basada en ARNm i que està sent desenvolupada conjuntament per MSD (Merck als EUA) i Moderna. És el primer cas que millora l'estàndard actual, pembrolizumab, en el tractament adjuvant del melanoma cutani IIB-IV ressecat. La combinació d'intismeran amb pembrolizumab ofereix resultats positius en supervivència lliure de recurrència (RFS) i supervivència lliure de metàstasi a distància (DMFS) i redueix un 42% el risc de recurrència o mort (HR 0,58; IC 95%: 0,45-0,75; p<0,001) enfront de pembrolizumab sol.
La vacuna es fabrica a mida: es seqüencia el tumor de cada pacient i se sintetitza un ARNm que codifica fins a 34 neoantígens propis d'aquest tumor, per entrenar el sistema immunitari contra les cèl·lules que queden després de la cirurgia.
MSD i Moderna tenien previst fer públics els resultats del seu assaig fase 3 Interpath-001 el dissabte 24 d'octubre, però una vulneració de l'embargament va provocar que les dades s'hagin comunicat, almenys parcialment, abans del previst. D'acord amb ambdues companyies, els seus resultats han estat acceptats per a publicació a The New England Journal of Medicine.
Els resultats, en detall
En l'anàlisi primari preespecificat (intenció de tractar), després d'un seguiment mitjà de 24,6 mesos, intismeran en combinació amb pembrolizumab va reduir significativament el risc de recurrència o mort en un 42 % (HR = 0,58 [IC del 95 %, 0,45-0,75]; p bilateral < 0,001). També mostra una reducció significativa en el risc de metàstasi a distància o mort d'un 38 % (HR = 0,62 [IC del 95 %, 0,45-0,85]; p bilateral = 0,002) en comparació amb pembrolizumab sol. Les millores observades en la SLR i la SMD són consistents en tots els subgrups de pacients preespecificats.
Les dades de supervivència global (SG) encara no són definitives, però s'ha observat una tendència favorable en la SG amb intismeran més pembrolizumab. MSD i Moderna han assenyalat que l'estudi continua en curs per avaluar més a fons la SG. Han explicat que el perfil de seguretat també és consistent amb els estudis previs sobre aquesta combinació, i que no s'han observat noves senyals de seguretat.
Georgina Long, investigadora principal de l'estudi i directora mèdica de l'Institut Australià del Melanoma, Catedràtica d'Oncologia Mèdica del Melanoma i Recerca Traslacional a la Universitat de Sydney, ha afirmat que els resultats “tenen el potencial de generar un canvi fonamental en la manera com tractem els pacients amb melanoma en etapes primerenques en el context adjuvant. Durant dècades, el tractament del càncer s'ha definit principalment per l'origen del tumor al cos. Les nostres troballes donen suport a un enfocament fonamentalment nou i individualitzat per al tractament del melanoma ressecat en el context adjuvant, que adapta el tractament a la signatura mutacional única del tumor de cada pacient per potenciar la resposta immunitària antitumoral. Tot i que aquests resultats s'han obtingut en pacients amb melanoma en estadi IIB-IV completament ressecat, proporcionen informació valuosa i contribuiran a la nostra comprensió de l'intismeran a mesura que la recerca clínica continuï en altres tipus de tumors i en diferents contextos”.
En què podria canviar la pràctica clínica?
En primer lloc, els resultats de l'Interpath-001 apunten a un canvi potencial de paradigma: valida la plataforma de vacunes neoantigèniques d'ARNm després d'anys d'intents. Tanmateix, no es pot obviar que intismeran és un fàrmac en investigació i que encara no ha estat aprovat.
A més, i encara que estigui pendent la seva encaixada, la immunoteràpia neoadjuvant guanya pes com a estratègia en melanoma ressecable.
La troballa obligarà a comptar amb un nou abordatge: biòpsia tumoral, seqüenciació i fabricació individual per pacient, amb terminis i costos encara per determinar.
Finalment, l'Interpath-001 mostra un benefici absolut de 12 punts percentuals en SLR a 2 anys sobre l'estàndard actual.
Quines limitacions presenta l'assaig?
D'entrada, que encara no s'ha realitzat la presentació completa de les dades (prevista per al dissabte) i que tampoc hi ha article al NEJM. Però, amb la informació que MSD i Moderna han fet pública, les dades encara no són prou consistents en supervivència global. S'observa una tendència favorable, sí, però no hi ha xifres de quocient de riscos instantanis en SG.
D'altra banda, en l'assaig fase II SWOG S1801, amb una altra població (estadis III-IV ressecables) i un altre objectiu (supervivència lliure d'esdeveniments), pembrolizumab neoadjuvant enfront d'adjuvant va mostrar HR 0,58 (IC 95%: 0,39-0,87) simplement perquè van administrar 3 dosis de pembrolizumab abans de la cirurgia. El mateix resultat que a Interpath-001. Un detall rellevant és que la comparació s'ha realitzat contra adjuvant, no contra neoadjuvant.
Durant els primers sis mesos l'eficàcia va ser comparable a pembrolizumab sol (HR 0,99; IC 95%: 0,66-1,49). L'HR 0,42 posterior (IC 95%: 0,30-0,58) prové d'una anàlisi de sensibilitat preespecificada. L'anàlisi primari preespecificat mostrava HR 0,58 (IC 95%: 0,45-0,75; p<0,001). Una possible interpretació podria ser que la immunització no és completament efectiva fins passats 6 mesos.
I, finalment, la població: melanoma cutani IIB-IV ressecat, sense tractament sistèmic previ. Exclou melanoma ocular i mucós.
La violació de l'embargament
Els embargaments en publicacions i articles científics són una pràctica comuna per garantir un accés just a les dades i la integritat científica. Però ahir a la tarda les dades de l'assaig Interpath-001 van aparèixer publicades en una web mèdica i, tot i que es van retirar poc després, ja hi havia captures circulant per les xarxes.
Aquesta situació va conduir l'ESMO a comunicar que l'embargament s'havia vulnerat i que, essent ja públics, alliberava el resum complet i aixecava l'embargament sobre tot el conjunt de dades. La societat europea creu haver identificat l'origen de la filtració i tot i que afirma haver pres les mesures pertinents, considerarà totes "les opcions disponibles si els resultats ho justifiquen" per esmenar la violació de l'embargament. La presentació, en qualsevol cas, continuarà sense estar disponible fins a la sessió de dissabte.
Després de l'incident, les accions (a tancament de dijous a la nit) de Moderna van caure fins a un 25% i la seva cotització es va aturar per volatilitat; MSD va caure entre un 1% i un 3%. Alguns analistes de mercat han atribuït aquestes caigudes a unes possibles expectatives inflades, no pas a que l'assaig reflectís una mala dada.
