Helen Hobbs (Abarca Prize): "Els fàrmacs GLP-1 representen una fita extraordinària per a la salut cardiovascular"
La investigadora nord-americana analitza les seves troballes en el camp de les malalties cardiovasculars i hepàtiques, i se centra en la bretxa en l'adherència clínica
I a més: Dol a la Sanitat estatal: cancel·lats l'Abarca Prize i els Premis Nacionals d'Infermeria
Helen H. Hobbs espera després d'un matí ple d'entrevistes. La metgessa i investigadora nord-americana ha aconseguit el VI Abarca Prize, un guardó que reconeix les seves aportacions al camp de la Medicina preventiva i translacional. Al llarg d'aquesta entrevista amb Redacción Médica, reflexiona sobre els fites que han redefinit l'abordatge del risc cardiovascular i l'esteatosi hepàtica. Alhora, la científica desgrana les claus del Dallas Heart Study per demostrar que el dany coronari depèn de l'exposició acumulada al colesterol al llarg de tota la vida i no d'una xifra aïllada en l'edat adulta, al mateix temps que aborda la irrupció terapèutica dels anàlegs de GLP-1 i defensa la urgència de tancar les bretxes d'accés i adherència que impedeixen que les innovacions beneficiïn tota la població per igual.
L'acte de lliurament d'aquesta sisena edició del premi ha estat ajornat per l'accident ferroviari de Toledo, que ha causat la mort de diverses desenes de persones. La incertesa pel que ha passat es plasma en l'ambient. Fins i tot, la científica pregunta en més d'una ocasió pel que ha succeït. Aquest és el sentiment que mostra en els minuts previs a la conversa, on descobreix les principals línies de la seva feina.
La investigadora reivindica el paper determinant del finançament privat per protegir la investigació bàsica sense la pressió de la immediatesa. Alhora, la nord-americana trasllada un missatge a les joves investigadores que fan els seus primers passos en el camp de la biomedicina. Amb la convicció que els guardons prenen el seu màxim sentit quan aconsegueixen despertar vocacions en les noves generacions, Hobbs insisteix en la necessitat de formar-se al costat de científics d'excel·lència i perseverar en la recerca d'hipòtesis que desafien les regles establertes.
La investigadora Helen Hobbs durant l'entrevista
Metgessa genetista de referència internacional i investigadora de l'Institut Mèdic Howard Hughes (HHMI), Hobbs compagina la seva tasca investigadora amb la docència com a professora al University of Texas Southwestern Medical Center. Consolidada com una de les figures pioneres en genètica poblacional, va cofundar el Dallas Heart Study, una cohort multiètnica de referència que va integrar de forma innovadora mesuraments bioquímiques, tècniques d'imatge avançades i anàlisis genòmiques a gran escala. Juntament amb el seu soci científic, Jonathan Cohen, va transformar la recerca biomèdica en centrar-se en els anomenats 'experiments naturals', una innovadora aproximació metodològica que es basa en analitzar persones amb un excel·lent estat de salut per identificar variants genètiques de protecció natural en lloc de limitar-se a l'estudi de mutacions patològiques.
Des d'aquest prisma, Hobbs i Cohen van demostrar que les mutacions amb pèrdua de funció en el gen PCSK9 conferien una protecció natural i perllongada davant la malaltia cardiovascular ateroscleròtica en mantenir nivells extraordinàriament reduïts de colesterol LDL sense efectes adversos, una troballa que va impulsar el desenvolupament d'una nova classe terapèutica d'inhibidors biològics. Més enllà de l'àmbit cardiovascular, el seu laboratori ha estat decisiu per desentranyar les bases genètiques del metabolisme lipídic i les malalties hepàtiques, destacant la identificació de variants determinants en gens com PNPLA3 i TM6SF2, estretament vinculades a la susceptibilitat davant l'esteatosi hepàtica metabòlica i alcohòlica, la cirrosi i el carcinoma hepatocel·lular.
Ha estat guardonada amb el VI Abarca Prize. Què suposa per a vostè aquest premi?
Suposa una satisfacció personal immensa i em sento profundament agraïda. El primer que vaig fer en conèixer la concessió del premi va ser revisar qui l'havia rebut en edicions anteriors, i va ser un honor comprovar que tots ells són científics pels quals sento una admiració absoluta. Figurar en aquesta nòmina és un privilegi que rebo amb veritable humilitat.
Com influeixen aquest tipus de condecoracions en la recerca científica?
El principal valor dels guardons científics rau en la seva capacitat per inspirar els joves en descobrir les històries que precedeixen cada troballa. Més enllà d'homenatjar trajectòries individuals, el crucial és despertar vocacions: que un jove escolti això i senti la crida de dedicar-se a la ciència. Al mateix temps, llança un missatge rotund al conjunt de la societat, visibilitzant allò que valorem i considerem prioritari com a comunitat.
Les seves troballes sobre variants genètiques de protecció natural (com en el gen PCSK9) han transformat la comprensió de la malaltia cardiovascular ateroscleròtica. En quin moment va comprendre que analitzar mutacions rares en persones sanes podia canviar les regles del joc en la medicina preventiva?
En ciència sempre s'avança mitjançant hipòtesis que només prenen validesa empírica després d'obtenir els resultats. La nostra premissa inicial consistia a avaluar si era possible identificar variacions en la seqüència de l'ADN capaces de mantenir el colesterol baix de forma constant. De confirmar-se, podíem posar a prova un principi fonamental: si una persona manté nivells reduïts de colesterol durant tota la seva vida, no desenvoluparà patologia coronària, demostrant el paper causal indispensable del colesterol LDL.
"Garantir una inversió continuada és indispensable"
Els assaigs clínics amb estatines ja demostraven amb claredat que reduir el colesterol disminueix el risc cardiovascular; però, en aquests estudis es tracta pacients que acumulen dècades d'exposició a concentracions elevades abans d'iniciar la medicació. El veritable determinant de la malaltia coronària no resideix en la xifra puntual de LDL en una etapa concreta de la vida adulta, sinó en el dany acumulat per l'exposició al colesterol al llarg de tota l'existència.
L'única via per comprovar-ho era buscar una marca genètica present des del naixement. Vam tenir la sort de comptar en el Dallas Heart Study amb una cohort en què el 50 per cent de la població participant era d'ascendència africana, detectant que una de cada 50 persones de raça negra portava una d'aquestes mutacions protectores. La representativitat d'aquesta mostra va permetre confirmar de manera prospectiva que aquests individus presentaven significativament menys esdeveniments cardiovasculars gràcies a haver mantingut el colesterol baix des del naixement.
La seva recerca va ser clau per desenvolupar teràpies dirigides. Com ha viscut el procés de veure que la seva troballa es converteix en un tractament farmacològic utilitzat a clíniques a nivell mundial?
Molts científics opten per fundar companyies biotecnològiques per liderar aquesta transició industrial, però aquest mai va ser el meu objectiu. El que a mi m'apassiona és la feina al laboratori, testar hipòtesis i fer ciència de base. No sóc experta en dissenyar ni coordinar assaigs clínics a gran escala, de manera que em va semblar idoni transferir el coneixement a la indústria farmacèutica perquè assumís el desenvolupament de les teràpies.
Vaig preferir seguir aquest procés entre bastidors, com a observadora. Als inicis, quan exercia com a consultora en una gran farmacèutica, els vaig presentar el potencial de la diana PCSK9, però no van mostrar interès. Per això em vaig posar en contacte amb una biotecnològica més petita que va comprendre de seguida la seva rellevància i es va bolcar en el projecte. Un cop traslladada tota l'evidència biològica, em vaig mantenir al marge del desenvolupament clínic, convençuda que el projecte quedava en mans de professionals experts que sabien exactament com executar-lo. Això em va permetre centrar-me en el següent estudi de recerca.
Alguns projectes emblemàtics, com el Dallas Heart Study, van exigir anys de seguiment de cohorts poblacionals. Amb la pressió actual per obtenir resultats immediats, com es pot protegir la ciència bàsica i els estudis a llarg termini?
Garantir una inversió continuada és indispensable. El Dallas Heart Study va ser finançat per una fundació filantròpica privada i no per fons federals del Govern. En moltes ocasions les entitats privades assumeixen riscos més grans precisament perquè no comprometen els diners dels contribuents, i en el nostre cas van decidir fer una aposta decidida.
Encara que les dades consolidades no van estar disponibles fins a 2003, vam aconseguir fer el descobriment amb rapidesa perquè la feina metodològica prèvia estava sòlidament estructurada. La clau no rau únicament en el temps invertit, sinó en comptar amb el rigor necessari per definir la cohort adequada, perfilar els fenotips amb precisió genètica i dissenyar sistemes de mesura fiables i exactes. Quan tot això està llest, la ciència s'enlaira.
Helen Hobbs:
A més del camp cardiovascular, la seva feina ha obert noves vies en el tractament de malalties hepàtiques. En aquest sentit, quins són els majors reptes pendents en aquest àmbit?
La irrupció dels fàrmacs anàlegs del receptor de GLP-1 representa una fita extraordinària per a aquest àmbit. La malaltia hepàtica esteatòsica sol desenvolupar-se a conseqüència de l'obesitat i la resistència a la insulina, o bé per un consum excessiu d'alcohol. Està demostrat que, a mesura que els GLP-1 indueixen la pèrdua de pes corporal, el greix acumulat es mobilitza fora del fetge. De fet, actualment s'investiga si aquesta molècula pot ajudar també a moderar el desig de consum excessiu d'alcohol. No obstant això, al marge d'aquests avenços no genètics, continuarà existint un percentatge de pacients que no respondrà a aquestes teràpies o que requerirà combinacions farmacològiques dirigides per frenar la progressió del dany hepàtic.
"A mesura que la Medicina desenvolupi tractaments cada cop més innovadors i personalitzats, l'equitat en l'accés serà un desafiament d'enorme magnitud"
El laboratori va decidir abordar la malaltia hepàtica esteatòsica des de la genètica perquè històricament s'assumia que el greix al fetge era un procés benigne, atribuint-se la inflamació, la fibrosi i el càncer hepàtic a factors independents. La nostra hipòtesi va ser que existia un paral·lelisme amb l'aterosclerosi: els lípids eren l'element central i causal de tota la patologia. Fruit d'això vam identificar la proteïna PNPLA3 com la principal diana genètica associada a hepatopaties greus. El gran repte pendent consisteix a validar aquest mecanisme i traslladar-lo amb èxit al disseny de nous fàrmacs dirigits.
Com es pot garantir que els avenços a l'hora de personalitzar tractaments siguin accessibles a tota la població i no hi hagi una bretxa als sistemes de salut?
En el maneig del colesterol disposem de les estatines: fàrmacs eficaços, amb dècades d'ús clínic, excel·lent tolerància i molt econòmics. No obstant això, persisteix una bretxa assistencial acusada: molts pacients amb indicació no les reben i prop del 50 per cent interromp el tractament amb el temps, a causa de la dificultat que comporta mantenir l'adherència terapèutica diària davant de factors de risc que no generen símptomes immediats.
A això s'afegeix la barrera de les noves teràpies biològiques, com els inhibidors de PCSK9 mitjançant anticossos monoclonals. Inicialment aquests fàrmacs van patir una infrautilització notable pel seu elevat cost, inassumible per a la butxaca de molts pacients i no cobert per les asseguradores. A mesura que la Medicina desenvolupi tractaments cada cop més innovadors i personalitzats, l'equitat en l'accés serà un desafiament d'enorme magnitud. No tinc una solució senzilla per resoldre aquesta bretxa assistencial, però és un problema que em preocupa i pel qual em sento profundament motivada.
Julia Roiz, periodista de Redacción Médica; Helen Hobbs; i Inés Zarza, intèrpret.
Com a referent internacional i mentora, quin missatge o consell donaria a les joves investigadores que s'estan formant en laboratoris de genètica i biomedicina?
El consell principal és incorporar-se als laboratoris des d'etapes molt primerenques i rotar per diferents grups per conèixer diversos models de gestió i lideratge científic. Si aspires a competir en l'esport d'elit, necessites formar-te amb el millor entrenador i treballar amb disciplina rigorosa; en la ciència passa exactament el mateix: convé aprendre al costat dels millors investigadors als quals es pugui accedir.
Potser no sempre es pugui accedir de seguida als laboratoris de més renom mundial, però cal buscar el millor centre disponible que t'obri les portes. Estar en contacte diari amb persones que generen troballes reals és la forma més sòlida d'aprendre a descobrir. A partir d'una formació teòrica i tècnica sòlida, el pas definitiu és identificar amb claredat en quin àmbit convergeixen el talent natural i la veritable vocació personal.
