Podem alentir l'envelliment, encara que comencem a actuar 'tard'?
Dos assaigs i un preprint en ratolins coincideixen que l'envelliment és un procés mantingut activament, no només un dany irreversible acumulat, cosa que obre la porta a què actuar ‘tard’ també tingui beneficis.
Estem en condicions de frenar l'envelliment, encara que comencem a fer-ho tard? Tres treballs d'investigació sense relació entre ells aborden la mateixa qüestió des de tres mecanismes que tampoc tenen res a veure: una incretina que ja s'utilitza en milions de persones, un eix mecànic-endocrí de l'os que fins ara no es coneixia i un factor testicular d'acció contínua.
Tots tres són en ratolins, però coincideixen en un plantejament amb molt abast que trenca en trossos l'assumpció que actuar tard en envelliment limita el benefici: l'envelliment és un procés mantingut activament, no només un dany irreversible acumulat. Això implica que es pot atacar l'envelliment fins i tot en edats adultes. La conclusió és en ratolins, sí, però desplega un mapa de relacions entre diferents angles d'investigació que val la pena explorar.
El primer d'ells està liderat per Yufan Feng, del Departament de Biologia Metabòlica i Nutrició de la Universitat de Califòrnia, als Estats Units i es va publicar a Nature sota el títol Late-life semaglutide treatment slows ageing and extends lifespan in female mice. La seva conclusió principal és que la semaglutida iniciada als 20 mesos en ratolines allarga la vida mediana de 742 a 834 dies, un 12,4%.
El segon està dirigit per Zhiming Zhang, del Laboratori de Malalties per Degeneració d'Os i Articulacions del Tercer Hospital Afiliat de la Universitat Mèdica del Sud (Xina), i es va publicar a Cell Metabolics amb el títol Dynamic force sensing by bone delays aging and extends lifespan. La seva conclusió és que la càrrega mecànica dinàmica sobre la tíbia (DTAL) iniciada als 20 mesos allarga la vida mediana en ratolins 79,5 dies, un 9,4%.
El tercer és un preprint sense revisió per parells a bioRxiv el primer autor del qual és Laurence T. Maeyens, de l'Institut de Longevitat i Envelliment Sam and Ann Barshop de la Universitat de San Antonio (Estats Units) i que porta per títol Beneficial early, harmful later: age-dependent effects of testicular factors on male mortality. La seva provocadora conclusió és que la castració de ratolins mascle als 240 dies allarga la seva vida mediana un 32,9%.
Tres vies d'anàlisi amb distàncies de translació radicalment diferents: la semaglutida ja està en milions d'humans, encara que encara no tenim un assaig amb el seu impacte sobre la longevitat i l'envelliment; el DTAL no té per ara protocol humà equivalent, i la castració, que sí té un anàleg en humans (la teràpia de deprivació androgènica, encara que en aquest cas el senyal clínic apuntaria en direcció contrària).
El mecanisme de la semaglutida
Fa menys d'una setmana Science va llançar el seu especial GLP-1 and beyond, que analitzem a Redacción Médica, en què traçava un mapa de la pleiotropia, documentant els seus processos. Feng, en el seu article a Nature, proposa el seu mecanisme: “Els GLP-1 podrien influir en una àmplia gamma de malalties aparentment no relacionades frenant l'envelliment”. En la revisió de Science, Borchers atacava l'àrea de la cognició explicant que el receptor de GLP-1 s'associa a plasticitat hipocampal, neurogènesi i memòria. Aquestes són exactament les conclusions que extreu Feng en la seva anàlisi de ratolines velles.
Borchers, a més, advertia que la restricció calòrica activava respostes de gana que els fàrmacs potser no reproduïen. Feng, sense saber-ho, va posar aquesta mateixa tesi a examen i va demostrar que la semaglutida sense aquests ritmes de gana iguala o supera la restricció calòrica.
El curiós del cas, i amb la salvetat que parlem de ratolins, és que Feng va contestar a començaments de setembre les preguntes que Science va formular a començaments de novembre.
Aquest desquadrament de dates ens porta a una altra pregunta: si l'especial de Science revisa la pleiotropia òrgan a òrgan, per què no incorpora l'envelliment com a diana? Science aporta un catàleg clínic dels GLP-1, amb els seus fracassos fins ara, mentre que la hipòtesi de Feng permetria ordenar-ho en un altre marc, sense perdre de vista les cauteles pròpies de la distància entre ratolí i humà, és clar.
Si les conclusions de Feng es poguessin traslladar a humans, Science li hauria dedicat un especial a tot el que els GLP-1 aconsegueixen més enllà del pes, excepte el mecanisme que, qui sap, explicaria per què té èxit més enllà de la pèrdua de pes: frenant l'envelliment.
[Cal notar el condicional: aquesta és exactament la raó per la qual Science no ho va abordar: el seu especial es va construir sobre l'evidència humana (assaigs, cohorts, indicacions aprovades) però la hipòtesi integradora resulta molt atractiva per a futures investigacions]
La càrrega mecànica sobre l'os
El Cell Metabolics de Zhang estudia com esborrar el canal mecanosensor Piezo1 en osteòcits accelera l'envelliment sistèmic en ratolins i com la càrrega tibial axial dinàmica (DTAL) iniciada als 20 mesos durant 4 mesos permet augmentar la vida mediana, la vida mitjana i la vida màxima. A més, millora la cognició, la coordinació, la tolerància a glucosa i insulina, l'os i redueix la senescència i la inflamació multiorgànica.
A més, reverteix la immunosenescència de la medul·la òssia i indueix factors antienvelliment circulants.
La translació a humans només es recull amb dades associacionals i els autors argumenten que la càrrega predita en tíbia humana estaria en rang fisiològic, encara que la veritat és que no existeix cap protocol clínic. L'única via plausible a humà seria farmacològica (Yoda1, PEDF), però ara mateix està en fase preclínica.
La castració és una opció?
El preprint de Maeyens deixa una pregunta flotant a l'aire: si volem viure més anys, hauríem de sotmetre'ns a castració química un cop hem finalitzat els nostres desitjos de fertilitat? Com a hipòtesi d'investigació, podria servir. Com a opció clínica, no. No hi ha evidència que doni suport a la castració química per a longevitat en homes sans, i sí al contrari: n'hi ha molta que documenta danys rellevants.
La teràpia de deprivació androgènica amb agonistes/antagonistes de GnRH que s'utilitza de forma rutinària en càncer de pròstata serveix d'experiment humà massiu i accidental i, d'acord amb la literatura, provoca sarcopènia, resistència a la insulina, pèrdua de densitat òssia per sobre del ritme normal de l'envelliment i més infart, més ictus i més mort sobtada en el primer any de tractament en pacients que pateixin malaltia cardiovascular prèvia.
Així que per aquí no és. Tanmateix, el que Maeyens i el seu equip legitimen no és la castració, sinó la recerca de "mimètics de castració" que separin el benefici de supervivència dels efectes no desitjats. I en aquest camp de joc només hi ha una hipòtesi: no hi ha molècules, ni assaigs ni revisions per parells.
El treball interpreta que l'exposició testicular abans dels 240 dies és beneficiosa (o almenys no perjudicial) per a la supervivència en ratolins; el perjudicial és l'exposició continuada en l'edat adulta. La mortalitat masculina depèn de la presència actual del factor testicular, no d'efectes irreversibles previs.
O, com dèiem al principi: l'envelliment és un procés mantingut activament, no només un dany irreversible acumulat. I és útil atacar-lo encara que comencem “tard”.
