Una empremta genètica en el tumor està portant els investigadors fins a una possible exposició ocorreguda molts anys abans que aparegui el càncer de còlon. Un estudi internacional publicat a Nature, amb Marcos Díaz-Gay, cap de Genòmica Digital del Centre Nacional d'Investigacions Oncològiques (CNIO), com a coautor, ha identificat una major presència de signatures mutacionals associades a la colibactina —una toxina produïda per determinades soques d'Escherichia coli— en els tumors de pacients joves. El descobriment apunta a una possible relació entre una exposició primerenca a aquesta toxina i el càncer colorectal d'aparició precoç, tot i que els investigadors subratllen que encara no s'ha demostrat una relació causal.
El càncer colorectal en menors de 50 anys ha augmentat en les darreres dècades en nombrosos països, mentre que la predisposició hereditària només explica una part dels casos. Per buscar altres pistes, l'equip va analitzar 981 genomes de càncer colorectal procedents de 11 països. L'objectiu inicial era estudiar diferències geogràfiques, però l'anàlisi va acabar revelant diferències relacionades amb l'edat. En concret, les signatures mutacionals associades a la colibactina van ser 3,3 vegades més freqüents en pacients diagnosticats abans dels 40 anys que en aquells majors de 70.
El tumor com a registre del passat
La clau del treball està en les anomenades signatures mutacionals: patrons concrets d'alteracions a l'ADN que permeten relacionar determinades mutacions amb processos biològics o exposicions. "Bàsicament, quan seqüenciem el genoma tumoral el que veiem és el punt final", explica Díaz-Gay. Les mutacions s'han anat acumulant durant l'evolució del tumor i algunes d'elles poden conservar el senyal de processos que van actuar molt abans.
En el cas estudiat, aquest senyal apunta a la colibactina. Algunes soques d'E. coli posseeixen un conjunt de gens que els permet produir aquesta toxina, capaç de danyar l'ADN. Estudis anteriors havien demostrat que l'exposició a bacteris productors de colibactina genera un patró característic de mutacions en cèl·lules intestinals. El nou treball troba aquestes mateixes signatures, conegudes com SBS88 i ID18, amb més freqüència en els càncers colorectals d'aparició primerenca.
"Aquestes signatures són com una empremta mutacional", assenyala Díaz-Gay. Però aquesta empremta no permet saber encara exactament quan va tenir lloc l'exposició. El que sí poden fer els investigadors és reconstruir l'ordre relatiu de les mutacions dins de l'evolució del tumor. I aquí apareix una pista rellevant: les alteracions associades a la colibactina es troben entre els esdeveniments primerencs del desenvolupament tumoral.
Una infecció durant la infància?
La possibilitat que contemplen els investigadors és que algunes persones entrin en contacte amb bacteris productors de colibactina durant els primers anys de vida. Aquesta exposició podria provocar mutacions en cèl·lules normals del còlon que, molt temps després, facilitessin l'aparició d'un tumor.
"Hi ha estudis en paral·lel que han estudiat el teixit normal de còlon, en el qual també es veuen aquestes mutacions", explica Díaz-Gay. Aquests treballs suggereixen que les alteracions podrien produir-se fins i tot durant la primera dècada de vida, tot i que aquesta qüestió encara s'està investigant.
La hipòtesi, però, té importants matisos. "De moment tenim una associació i encara ens falta molta feina per saber-ho", recalca l'investigador. Que una signatura aparegui amb més freqüència en els tumors de persones joves no demostra per si mateix que la infecció hagi causat aquests càncers. Podria existir un altre factor que afavorís la progressió de les cèl·lules que ja presenten aquestes mutacions.
Per això, una de les prioritats és separar la simple presència de l'empremta mutacional de les seves conseqüències funcionals. "Podem veure aquest senyal de mutacions, però no té per què ser directament la causa del càncer", apunta.
De fumar a llegir les exposicions en el genoma
L'utilitat potencial d'aquestes signatures va més enllà de la colibactina. Díaz-Gay explica que la genòmica del càncer permet identificar patrons vinculats a diferents processos. L'exemple més conegut és el tabac: "Podem saber si un pacient ha fumat i pràcticament quant ha fumat al llarg de la seva vida simplement veient les mutacions que hi ha en aquest genoma".
No totes les exposicions deixen una empremta mutacional, adverteix. Alguns processos relacionats amb el desenvolupament del càncer poden actuar mitjançant altres mecanismes i requereixen eines diferents, com les anàlisis epigenètiques. Però allà on existeix una signatura detectable, l'ADN pot convertir-se en una mena de registre molecular de determinades exposicions.
Un pas abans del tumor
El següent repte és traslladar aquesta capacitat de reconstrucció al teixit sa. Si les signatures es poguessin detectar abans que aparegui un càncer, podrien convertir-se en biomarcadors de risc. "L'ideal seria poder seqüenciar teixit normal i abans que aparegui el càncer", afirma Díaz-Gay.
La tecnologia, però, encara planteja dificultats. Un tumor procedeix de un mateix clon cel·lular i les seves alteracions són relativament fàcils d'identificar. En un teixit normal, cada cèl·lula pot acumular mutacions diferents, cosa que fa molt més complex trobar un senyal rellevant.
Per això, l'investigador apunta també a les lesions precursores, com els pòlips que es detecten durant una colonoscòpia. La pregunta seria si les signatures mutacionals poden ajudar a distingir quins tenen més probabilitat de progressar i quins presenten un risc menor.
L'objectiu final és "intentar investigar abans que passin les coses", resumeix Díaz-Gay. Per això caldrà comparar persones que desenvolupen càncer amb d'altres que no ho fan i estudiar els seus teixits normals. Així, la genòmica podria ajudar no només a reconstruir la història molecular d'un tumor, sinó a esbrinar quines exposicions deixen una empremta que realment importa i quines simplement acompanyen l'organisme sense arribar a augmentar de manera rellevant el risc.