El nostre genoma és molt més complex del que durant anys hem pogut llegir. En la pràctica clínica actual podem estudiar-lo mitjançant tres grans aproximacions d'estudis de seqüenciació massiva (anomenats NGS). Els panells dirigits analitzen desenes o centenars de gens i representen una fracció diminuta de l'ADN, generalment molt inferior al 0,001% del genoma; l'exoma estudia fonamentalment les regions que codifiquen proteïnes, aproximadament l'1-2%; i la seqüenciació del genoma complet (WGS) aspira, conceptualment, a analitzar pràcticament el 100%. Però aquí apareix una paradoxa: durant anys hem anomenat “genoma complet” a estudis que, tècnicament, no aconseguien llegir o interpretar tot el genoma.

El Projecte Genoma Humà va ser un dels majors èxits científics de la nostra història, però va deixar regions sense resoldre. Les tecnologies disponibles tenien enormes dificultats per ensamblar seqüències molt repetitives. Telòmers, centròmers, ADN satèl·lit, duplicacions segmentàries i gens multicòpia van quedar parcialment o totalment fora del mapa. En un recent comentari a Cell, Adam Phillippy, Karen Miga i col·laboradors recorden que la re-seqüenciació convencional mitjançant lectures curtes podia deixar aproximadament un 15% del genoma sense mapar adequadament, incloent-hi precisament algunes de les seves regions estructuralment més complexes i biològicament més rellevants [1].

La solució va arribar, en bona mesura, fent una cosa conceptualment senzilla: llegir fragments d'ADN molt més llargs. Les tecnologies de long-read sequencing, especialment PacBio HiFi i Oxford Nanopore, van permetre travessar regions repetitives que les lectures curtes no podien resoldre. El 2022, el consorci Telomere-to-Telomere (T2T) va publicar T2T-CHM13, la primera seqüència pràcticament completa d'un genoma humà. El treball va omplir aproximadament el 8% del genoma que faltava en les referències anteriors i va permetre, per primera vegada, recórrer cromosomes complets des d'un telòmer fins a l'altre [2].

I què hi havia en aquelles regions que havíem ignorat? Bastant més que l'antic i desafortunat concepte d'“ADN escombraria”.

Una part important correspon a les duplicacions segmentàries, és a dir, grans fragments d'ADN copiats diverses vegades i altament similars entre si. Són regions particularment propenses a recombinacions anòmales, variacions en el nombre de còpies i reorganitzacions cromosòmiques. I encara que aquestes regions han participat en l'aparició de gens nous durant l'evolució humana, i han estat importants, són llocs específics on poden aparèixer alteracions. En comparar T2T-CHM13 amb la referència GRCh38, Vollger i col·laboradors van demostrar que la quantitat de seqüència reconeguda dins de duplicacions segmentàries d'alta identitat pràcticament es duplicava [3]. Algunes d'aquestes regions inclouen famílies de gens relacionats amb immunitat, desenvolupament, dieta i funcions cerebrals.

També estem començant a comprendre millor els centròmers, enormes territoris repetitius essencials per a la correcta segregació dels cromosomes durant la divisió cel·lular; els telòmers, relacionats amb l'estabilitat cromosòmica i envelliment; les regions subtelomèriques; expansions de repeticions responsables de malalties neurològiques; gens amb múltiples còpies; elements transponibles i regions immunològiques extremadament variables. No eren regions sense funció: eren, senzillament, regions que la nostra tecnologia seqüenciava malament.

Però existeix una altra foscor encara més gran: el genoma no codificant. Que l'exoma representi només al voltant de l'1-2% del genoma significa que la immensa majoria del nostre ADN (98%) no codifica directament proteïnes. Allà es troben promotors, enhancers, silencers, aïlladors, seqüències reguladores, ARN no codificants i elements que determinen quan, on i quant s'expressa un gen. Una variant pot trobar-se a centenars de milers de bases del gen sobre el qual actua i alterar el seu funcionament modificant l'arquitectura tridimensional de la cromatina. Aquesta és una de les raons per les quals un exoma aparentment normal no exclou en absolut una causa genètica.

La nova frontera no consisteix, per tant, només a llegir aquestes regions, sinó a interpretar-les. El model AlphaGenome, publicat per Avsec i col·laboradors a Nature el 2026, constitueix un exemple especialment transcendent. Utilitzant fins a un milió de parells de bases de context, intenta predir simultàniament efectes sobre expressió gènica, splicing, accessibilitat de cromatina, unió de factors de transcripció i altres elements reguladors [4]. És a dir, la intel·ligència artificial comença a intentar respondre una pregunta que fins ara resultava extraordinàriament difícil: quines conseqüències funcionals pot tenir una variant genètica situada fora d'un gen?

Al mateix temps estem abandonant progressivament una altra simplificació històrica: l'existència d'un únic genoma humà de referència. L'Human Pangenome Project pretén representar la diversitat genètica humana mitjançant múltiples genomes de diferents ancestries, reduint l'anomenat reference bias. L'objectiu futur no serà només preguntar en què es diferencia un pacient d'una referència estàndard, sinó reconstruir el seu propi genoma diploide, distingint la còpia materna de la paterna i assignant cada variant i cada element regulador al cromosoma correcte [5].

Phillippy i col·laboradors imaginen fins i tot una medicina genòmica en què moltes anàlisis actuals, tals com panells, expansions, farmacogenòmica o determinades proves estructurals, puguin transformar-se en simples consultes realitzades repetidament sobre un genoma personal complet, conservat i reinterpretat a mesura que augmenta el nostre coneixement [1]. Potser aquesta sigui la veritable revolució. Durant dècades hem buscat fonamentalment mutacions en gens coneguts. Ara comencem a descobrir que bona part de la biologia i, probablement, una part dels diagnòstics que encara no trobem s'amaguen entre els gens, al seu voltant, en les seves còpies, en les seves repeticions i en regions que durant massa temps no vam saber (més aviat no vam poder) mirar.

----

Referències

[1] Phillippy AM, Mao Y, Kang Y, Šikić M, Miga KH. Filling the holes in whole genomes: A vision for personalized genomics from telomere to telomere. Cell. 2026;189:4825–4827.

[2] Nurk S, Koren S, Rhie A, et al. The complete sequence of a human genome. Science. 2022;376:44–53.

[3] Vollger MR, Guitart X, Dishuck PC, et al. Segmental duplications and their variation in a complete human genome. Science. 2022;376.

[4] Avsec Ž, Latysheva N, Cheng J, et al. Advancing regulatory variant effect prediction with AlphaGenome. Nature. 2026;649:1206–1218.

[5] Wang T, Antonacci-Fulton L, Howe K, et al. The Human Pangenome Project: a global resource to map genomic diversity. Nature. 2022;604:437–446.