Les teràpies cel·lulars contra el càncer busquen convertir les pròpies defenses de l'organisme en eines capaces de reconèixer i destruir les cèl·lules tumorals. Algunes d'aquestes estratègies, com les CAR-T, ja s'utilitzen contra determinats càncers de la sang. Tanmateix, un cop administrades, controlar la seva activitat pot resultar complicat. Per abordar aquest repte, Susana Luengo-Arias, Luis Álvarez-Vallina i Anaïs Jiménez-Reinoso, investigadors del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), l'Hospital del Mar Research Institute (Hmrib) i l'Institut de Recerca de l'Hospital 12 de Octubre (i+12), expliquen a Redacción Médica que han desenvolupat un interruptor químic que permet activar, modular o reduir la resposta antitumoral.
L'avenç es tracta d'una variant de les cèl·lules STAb-T, l'activitat de les quals es pot regular des de l'exterior mitjançant l'administració d'un fàrmac. Així, és una nova estratègia d'immunoteràpia cel·lular que permet controlar mitjançant un fàrmac quan i amb quina intensitat actuen les cèl·lules immunitàries modificades per combatre el càncer. Els resultats, publicats a la revista Advanced Science, s'han demostrat en models animals de càncers hematològics i tumors sòlids.
Dues peces per construir una resposta antitumoral
Les cèl·lules STAb-T són limfòcits T modificats per aquest grup d'investigadors "que produeixen dos fragments d'un anticòs capaços de reconèixer, d'una banda, les cèl·lules tumorals i, de l'altra, activar els propis limfòcits T". Aquests dos fragments, matisen, "només s'uneixen quan administrem una petita molècula, que actua com un interruptor. D'aquesta manera, podem activar la resposta antitumoral quan administrem el fàrmac i reduir-la o desactivar-la quan el retirem". A més, poden "modular la seva intensitat ajustant la dosi".
Aquest mecanisme és l'avenç principal de la recerca: "Hem desenvolupat una estratègia d'immunoteràpia cel·lular que permet controlar des de l'exterior l'activitat de les cèl·lules immunitàries mitjançant ladministració d'un fàrmac. És a dir, no només busquem que les cèl·lules T siguin capaces de reconèixer i eliminar les cèl·lules tumorals, sinó que també podem decidir quan volem que estiguin actives. Això permet desenvolupar immunoteràpies més flexibles i segures".
El repte de controlar els efectes adversos
En aquest escenari, un dels principals problemes d'algunes immunoteràpies és que poden provocar "una activació excessiva del sistema immunitari", causant efectes adversos com toxicitat. "La nostra tecnologia permet regular l'activitat de les cèl·lules T des de l'exterior, la qual cosa potencialment podria ajudar a controlar aquestes respostes i reduir aquesta toxicitat que pogués causar la immunoteràpia", asseguren.
La reducció de la toxicitat és, per ara, una possibilitat que s'haurà d'avaluar en estudis posteriors: els resultats disponibles provenen d'experiments preclínics i encara no demostren que el sistema sigui més segur en pacients.
Una plataforma que pot dirigir-se a diferents tumors
L'elecció de la molècula que reconeix l'anticòs és rellevant perquè no tots els tumors presenten les mateixes característiques. Així, l'equip ha treballat amb dos tipus de dianes tumorals. D'una banda, ha desenvolupat una estratègia contra CD19, una molècula associada a determinats càncers hematològics. D'altra banda, ha provat una versió dirigida contra EGFR, present en diferents tumors sòlids, entre ells "els de pulmó, còlon i cap i coll".
"Un dels grans avantatges d'aquesta tecnologia és que podem canviar la molècula que reconeix el tumor sense haver de modificar tot el sistema. Això obre la possibilitat d'adaptar la plataforma a diferents tipus de càncer", apunten.
Què aporta davant de les CAR-T
Tot i que ambdues estratègies utilitzen limfòcits T modificats, les STAb-T "ofereix una aproximació diferent a les CAR-T". El motiu? "Les cèl·lules modificades actuen com petites fàbriques que produeixen anticossos capaços de reconèixer les cèl·lules tumorals i activar els limfòcits T per eliminar-les".
Tanmateix, el principal potencial d'aquesta estratègia "no és necessàriament aconseguir que responguin tumors que actualment no ho fan, sinó millorar la seguretat d'aquestes teràpies en aquells tumors en què s'espera una resposta", indiquen els investigadors, que afegeixen que, en incorporar un interruptor farmacològic, poden "regular des de l'exterior l'activitat i la intensitat de la resposta immunitària, reduint el risc de toxicitat".
El disseny contempla, a més, dos nivells de personalització: "D'una banda, podem modificar l'anticòs perquè reconegui diferents molècules presents en el tumor de cada pacient. D'altra banda, podem regular la intensitat de la resposta immunitària ajustant la quantitat de fàrmac que administrem. En el futur, amb més recerca, això podria permetre adaptar tant la diana com la intensitat del tractament a les característiques de cada pacient".
Encara lluny de la seva aplicació en pacients
El següent pas és comprovar com es comporta la teràpia en l'organisme i estudiar amb més detall tant les cèl·lules modificades com el fàrmac que activa el sistema. Els investigadors recorden que encara es troben en una fase preclínica amb estudis en models animals: "Necessitem realitzar estudis addicionals per avaluar-ne la seguretat i eficàcia, entendre com es comporten les cèl·lules modificades en l'organisme i estudiar la distribució i durada del fàrmac".
El treball s'emmarca en una línia de recerca que busca dotar les immunoteràpies de mecanismes de regulació un cop administrades. D'aquesta manera, afirmen que "és l'inici d'una nova generació d'immunoteràpies en què no només busquem que les cèl·lules immunitàries siguin capaces d'eliminar el tumor, sinó també tenir un major control sobre la seva activitat un cop administrades".
"Aquest tipus d'estratègies demostra que és possible incorporar mecanismes externs per regular les teràpies. Això obre la porta al desenvolupament d'immunoteràpies més flexibles, adaptables a cada pacient i, potencialment, més segures per al pacient", conclouen.