L’edat és un dels principals factors de risc dels tumors cerebrals, i la incidència del glioblastoma, el més agressiu, augmenta amb els anys. Tanmateix, en la pràctica clínica l’edat sol tractar-se com una variable més, és a dir, una dada que ajuda a calcular el pronòstic o a decidir fins on arriba el tractament. En aquest sentit, un grup d’investigadors xinesos proposa mirar-la d’una altra manera. Segons el seu plantejament, el cervell que envelleix no és un simple escenari on el tumor creix, sinó un entorn que participa activament en el seu desenvolupament.
De fet, aquesta és la tesi d’una revisió publicada a la revista Ageing and Cancer Research & Treatment per investigadors de l’Hospital Songjiang, vinculat a la Facultat de Medicina de la Universitat Jiao Tong de Xangai. Els autors, encapçalats per Qianquan Li i Junyan Zhang, analitzen la literatura científica sobre envelliment neuronal i tumors cerebrals. Conclouen que els canvis que acompanyen l’envelliment poden influir en com progressen aquests tumors, en com responen als tractaments i en el deteriorament cognitiu dels pacients.
Què canvia en un cervell que envelleix?
La revisió repassa diversos processos que es donen alhora al cervell amb l’edat. Un és l’acumulació de cèl·lules senescents, sovint anomenades cèl·lules “zombis” perquè deixen de dividir-se però no moren i continuen alliberant substàncies al seu voltant, a més d’acumular-se al cervell amb els anys. Un altre és la inflamació crònica de baix grau, coneguda en anglès com a inflammaging. A aquests s’hi sumen la disfunció metabòlica, les alteracions en els canals iònics de les cèl·lules, el desequilibri dels neurotransmissors i els canvis en la barrera hematoencefàlica, l’estructura que protegeix el cervell del que circula per la sang.
Cal destacar que els autors donen especial importància al paper de la senescència, que té dues cares. D’una banda, frena la proliferació de cèl·lules danyades, cosa que en principi protegeix contra el càncer. De l’altra, les cèl·lules senescents alliberen substàncies inflamatòries i factors que remodelen el teixit, coneguts com a fenotip secretor associat a la senescència (SASP). Quan neurones, astròcits, microglia i cèl·lules dels vasos envelleixen, aquest entorn inflamatori pot acabar afavorint l’avenç del tumor.
La revisió cita també canvis concrets en les cèl·lules de suport del cervell. Els astròcits envellits, per exemple, alteren canals de potassi com Kir4.1, cosa que pot fer que les neurones s’excitin en excés. I l’envelliment del sistema immunitari cerebral afavoreix l’aparició de macròfags que suprimeixen la resposta immune, cosa que ajuda el tumor a esquivar les defenses de l’organisme.
Una relació en les dues direccions
Un dels aspectes més cridaners de la revisió és que la influència funciona en els dos sentits. Els autors es basen en la neurociència del càncer, un camp que en els darrers anys ha demostrat que els gliomes no creixen aïllats del teixit nerviós. Aquests tumors formen sinapsis funcionals amb les neurones, es comuniquen amb elles a través de neurotransmissors com el glutamat i aprofiten aquests senyals per créixer i envair el teixit.
Alhora, el tumor i el seu tractament poden accelerar l’envelliment de les cèl·lules que l’envolten. La radioteràpia i la temozolomida, el quimioteràpic de referència en el glioblastoma, indueixen senescència en les cèl·lules tumorals, i la radioteràpia també en els astròcits. En models de laboratori amb organoides de glioblastoma cultivats juntament amb neurones, la radioteràpia o la quimioteràpia van donar lloc a neurones senescents que afavorien el creixement del tumor.
Segons els autors, això podria generar un cercle viciós entre progressió tumoral, resistència al tractament i deteriorament cognitiu. És, en tot cas, una hipòtesi, i la mateixa revisió planteja com a pregunta oberta fins a quin punt contribueixen els tractaments al deteriorament cognitiu d’aquests pacients.
Un especialista revisant un cervell
Possibles dianes, encara al laboratori
La revisió recull diverses línies d’investigació per actuar sobre l’envelliment cerebral i frenar el tumor. Entre elles hi ha els senomoduladors, fàrmacs que redueixen l’efecte inflamatori de les cèl·lules senescents sense eliminar-les, i que els autors prefereixen als senolítics, que les destrueixen i podrien danyar funcions protectores. També esmenten els precursors de NAD+, els inhibidors d’HDAC i els antagonistes del receptor RAGE.
Una altra via és reutilitzar fàrmacs que ja actuen sobre el sistema nerviós. És el cas del perampanel, un antiepilèptic que bloca els receptors AMPA del glutamat i que ha mostrat activitat contra el glioblastoma en estudis preclínics. Els autors citen a més l’exercici físic, que en un model de ratolí va reduir la proliferació tumoral, tot i que aclareixen que no és una teràpia establerta contra el glioblastoma.
Els mateixos investigadors insisteixen que la majoria d’aquestes intervencions “segueixen en gran mesura en fase preclínica” i que cal avaluar-les directament en pacients. Per avançar, proposen utilitzar organoides tumorals derivats de pacients que incloguin neurones i cèl·lules glials, juntament amb eines com la transcriptòmica espacial i la intel·ligència artificial.
L’edat no hauria de decidir el tractament
Més enllà de la biologia, la revisió té una lectura clínica. Els autors sostenen que l’edat cronològica, per si sola, no hauria de determinar l’atenció que rep un pacient gran amb un tumor cerebral. En el seu lloc, proposen valorar les característiques moleculars del tumor, l’estat físic, la fragilitat, la reserva cognitiva, la funció neurològica, les malalties associades, la tolerància al tractament i la qualitat de vida. La seva proposta és que la recerca en tumors cerebrals tracti el control del tumor i la salut del cervell com a objectius units, i que preservar la cognició sigui una meta tan important com frenar la malaltia.