Ferdinando Skoulidis, del MD Anderson Cancer Center, a Texas, Estats Units, ha presentat els resultats de l'assaig clínic fase 3 KRAScendo 1, que ha avaluat l'eficàcia de divarasib (creat per les companyies Roche i Genentech) i ha anunciat que, simultàniament, es publicaven a The New England Journal of Medicine.
KRAScendo 1 s'adreça contra el càncer de pulmó no microcític (CPNM) en estat avançat o metastàtic i que presenten una mutació genètica específica anomenada KRAS G12C, que actua com un interruptor “encallat” que obliga les cèl·lules tumorals a multiplicar-se sense control.
Els seus resultats, com ha relatat Skoulidis, demostren que divarasib redueix el risc de progressió de la malaltia i millora la supervivència global dels pacients en comparació amb els tractaments de primera generació previs (el sotorasib o l'adagrasib). Es converteix en el primer inhibidor de KRAS que demostra benefici de supervivència global, més seguretat i més eficàcia en una comparació head-to-head davant d'altres inhibidors ja aprovats.
En la mediana de supervivència global les dades assenyalen una millora de 17,7 davant de 12,0 mesos; HR 0,56 (IC95% 0,41–0,78; p=0,0005). Pel que fa a la supervivència lliure de progressió, divarasib aconsegueix 9,8 vs. 5,7 mesos; HR 0,58 (IC95% 0,44–0,76; p<0,0001); SLP a 12 m: 44% vs. 24%
En termes nets, divarasib va reduir el risc de mort en un 44% i el risc de progressió de la malaltia o mort en un 42%. Els beneficis en SLP i SG es mantenen en subgrups complexos incloent pacients amb metàstasis al sistema nerviós central (SNC), metàstasis hepàtiques o tumors amb mutacions afegides a KEAP1.
I si parlem d'efectes adversos, els més comuns van ser de naturalesa gastrointestinal i hepàtica (com diarrea, nàusees i vòmits) en graus baixos i manejables. Es va registrar un 7,8% d'esdeveniments adversos greus en els pacients tractats amb divarasib en comparació amb el 15,2% en el braç de control.
Implicacions directes per a la pràctica clínica
Aquestes troballes converteixen divarasib en un ferm candidat a nou estàndard de segona línia. Roche ha anunciat que ja treballa amb les autoritats sanitàries. El fàrmac tenia designació de teràpia innovadora per la FDA des de 2022 i de medicament orfe des d'aquest mateix any.
Des de la perspectiva KRAS, la segona generació està prenent la davantera. KRAScendo-1 és la primera prova en fase 3 que una major potència i selectivitat es tradueixen en benefici clínic pur. La toxicitat, per descomptat, serà un factor diferencial, però l'horitzó és molt prometedor.
Quines limitacions presenta l'assaig?
KRAScendo és un assaig obert (tant els pacients com els investigadors coneixien el tractament). El primari es va avaluar per revisió central cega, cosa que mitiga el biaix en SLP, però no en decisions de tractament posterior ni en la percepció de la toxicitat.
El control mixt (91% sotorasib i 9% adagrasib) va ser a elecció de l'investigador. L'assaig no demostra superioritat davant de cada fàrmac per separat amb la mateixa solidesa, i l'elecció podria no haver estat aleatòria.
El seguiment va ser de 14,3 mesos. Els autors ja han explicat que continuarà madurant.
El 99% de la població va ser pretractada amb immunoteràpia en primera línia, de manera que l'aplicabilitat a contextos on la primera línia difereix és una extrapolació.