El càncer de fetge continua sent un dels tumors amb més necessitats terapèutiques, especialment a causa de la seva detecció tardana i els seus símptomes silenciosos. No obstant això, una investigació liderada pel Grup de Cicle Cel·lular i Càncer del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO) ha identificat un mecanisme que podria canviar aquest escenari: la inhibició conjunta de dues proteïnes, CDK16 i CDK18. "Aconseguim un efecte antiproliferatiu molt fort", apunta a Redacción Médica Marcos Malumbres, professor ICREA, director de l'àrea d'Oncologia de sistemes i cap del Grup de Cicle Cel·lular i Càncer del VHIO.
La investigació, publicada a la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, suggereix que en inhibir simultàniament les dues proteïnes s'aconsegueix provocar danys persistents a l'ADN i la mort de les cèl·lules tumorals. De fet, "aquesta subfamília de CDKs té una funció nova que no s'havia descrit per a aquestes proteïnes: controlar el trànsit entre el nucli i el citoplasma". És a dir, regulen el transport a través dels pors nuclears, unes 'portes' el funcionament de les quals contribueix al fet que les cèl·lules tumorals puguin reparar el seu material genètic.
Un mecanisme que impedeix reparar el dany a l'ADN
Els resultats de l'estudi mostren que en eliminar les dues proteïnes, el tumor perd "un suport important per reparar el seu material genètic". Per tant, "una cèl·lula amb cert estrès" que causi dany a l'ADN, "no pot reparar i mor". En el cas de les cèl·lules tumorals, "en general tenen més estrès perquè tenen una proliferació ràpida i descontrolada".
En aquest punt, el professional adverteix que "hi ha tumors específics que tenen més estrès replicatiu i fan més dany a l'ADN", per la qual cosa necessiten encara més la reparació. En aquests casos, assegura, "inhibir CDK16 i CDK18 té un efecte terapèutic més gran perquè elimina tota possibilitat de reparació de l'ADN i les cèl·lules tumorals acaben morint".
Una de les particularitats que podria facilitar el desenvolupament de futurs tractaments és que CDK16 i CDK18 són proteïnes molt semblants entre si, fins al punt que resulta difícil distingir-les químicament: "Qualsevol inhibidor que tinguem inhibirà les dues en paral·lel. És a dir, és una teràpia única a efectes de l'inhibidor".
A la recerca d'inhibidors
La inactivació simultània de CDK16 i CDK18 no només va aconseguir aturar el creixement de les cèl·lules tumorals, sinó que també va provocar la regressió de tumors hepàtics ja establerts en ratolins.
El següent pas serà traslladar aquests resultats al desenvolupament de nous compostos que permetin inhibir ambdues proteïnes. No obstant això, tot i que existeixen nombroses companyies farmacèutiques treballant en el desenvolupament d'inhibidors de CDK, aquesta subfamília no havia rebut especial atenció fins ara. "No es pensava que fossin bones dianes terapèutiques, es creia que no eren importants", per la qual cosa "no existeixen inhibidors per a aquestes proteïnes".
En conseqüència, l'objectiu principal dels investigadors ara és desenvolupar-los, cosa en què ja han estat treballant durant alguns mesos. "Esperem que puguem fer els primers passos per aconseguir portar a la clínica compostos que inhibeixin aquestes noves dianes i aquest nou mecanisme", avança.
Més enllà del càncer de fetge
La investigació també obre la possibilitat d'ampliar l'ús d'aquesta estratègia més enllà del càncer de fetge. Tot i que el treball s'ha centrat en el carcinoma hepatocel·lular, el mecanisme identificat podria tenir utilitat en altres tumors caracteritzats per un elevat estrès replicatiu. "Ja tenim dades que aquest mateix mecanisme pot aplicar-se, per exemple, a càncer de mama en progressió, a càncers colorectals o fins i tot a tumors molt agressius, com el càncer de pulmó microcític".
Per tant, el descobriment no només identifica una nova vulnerabilitat del càncer hepàtic, sinó que proporciona una base biològica per dissenyar tractaments dirigits contra aquesta. El desafiament immediat serà aconseguir inhibidors eficaços i determinar quins pacients podrien beneficiar-se d'aquesta nova estratègia.