El Banc de Sang i Teixits (BST) de Catalunya coordinarà un projecte europeu de recerca, recolzat per la Comissió Europea, que busca desenvolupar una nova teràpia cel·lular contra el mieloma múltiple mitjançant cèl·lules immunitàries modificades genèticament. La iniciativa pretén anar més enllà dels actuals tractaments davant aquesta indicació, per la qual cosa vol avançar cap a un abordatge que pugui produir-se en grans lots, conservar-se congelat a la pròpia institució catalana i administrar-se quan el pacient ho necessiti, amb l'objectiu de reduir els costos i els temps d'espera associats a algunes de les teràpies cel·lulars actuals.
Belén Álvarez Palomo, especialista en Bioquímica i investigadora del BST, explica a Redacción Médica que el projecte parteix d'una necessitat concreta, que és “millorar l'accessibilitat de les teràpies CAR-T mitjançant una estratègia basada en cèl·lules natural killer (NK) produïdes a partir de cèl·lules mare, un altre tipus de cèl·lules del sistema immunitari amb capacitat per destruir cèl·lules tumorals”. Així doncs, s'aspira a utilitzar “cèl·lules d'un donant per administrar-les al pacient”.
La iniciativa, coneguda com a iNK Cell–Driven Strategies for Enhanced Multiple Myeloma ImmunotherapY, s'emmarca en una convocatòria europea de l'àmbit de la salut i reuneix 12 socis de set països, amb un finançament total de 10 milions d'euros per a cinc anys. El consorci integra centres de recerca, institucions clíniques, empreses biotecnològiques i associacions de pacients.
Una alternativa a les limitacions de les CAR-T
Les teràpies CAR-T han suposat un avenç notable en el tractament de determinats càncers hematològics i oncològics. No obstant això, la seva producció individualitzada requereix un procés complex que pot prolongar-se durant setmanes i suposa un cost elevat. A més, les cèl·lules s'han d'obtenir del propi pacient, ja que la utilització de limfòcits T d'un donant pot provocar una resposta immunitària contra el receptor: “El CAR-T ha de ser autòleg, perquè les cèl·lules T no es poden donar d'un donant a un pacient, perquè ataquen el pacient. El reconeixen com a estrany i l'ataquen”.
Per superar aquesta limitació, el projecte treballarà amb cèl·lules NK modificades mitjançant receptors antigènics quimèrics (CAR). A diferència de les teràpies CAR-T convencionals, aquesta estratègia “pretén desenvolupar un producte procedent d'un donant i preparat per utilitzar-se en diferents pacients”. Aquesta aproximació oferirà, segons la investigadora, “fabricar dosis per endavant, mantenir-les congelades i evitar que cada tractament requereixi una producció individualitzada”.
La disponibilitat immediata també és especialment rellevant per a pacients que no poden esperar diverses setmanes a que es fabriqui una teràpia personalitzada: “Si el pacient s'està morint i no pot esperar dues setmanes perquè se li fabriquin les CAR-T, se li poden donar demà perquè ja estarien preparades”.
La investigadora, no obstant això, adverteix que les CAR-NK encara compten amb menys evidència clínica que les CAR-T: “Tot i que els resultats inicials d'aquesta línia de recerca són prometedors, la seva eficàcia i seguretat s'han de continuar avaluant mitjançant assajos clínics”.
Cèl·lules mare pluripotents per produir dosis de forma reproduïble
Una de les principals innovacions del projecte és l'ús de cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPS), obtingudes mitjançant la reprogramació de cèl·lules adultes, com les de la sang o la pell. Aquestes cèl·lules “poden multiplicar-se al laboratori i diferenciar-se posteriorment cap a altres tipus cel·lulars, incloses les cèl·lules NK. Aquesta estratègia permetrà disposar d'una font cel·lular renovable i estandarditzada, en lloc de dependre de noves donacions cada vegada que sigui necessari fabricar més dosis”.
A partir d'aquestes cèl·lules, l'equip introduirà les modificacions genètiques necessàries per dotar les NK de més capacitat antitumoral: “L'objectiu és establir una línia cel·lular ben caracteritzada que pugui utilitzar-se repetidament per fabricar nous lots, mantenint unes característiques controlades”.
El projecte també incorporarà tècniques d'edició gènica innovadores, desenvolupades al CIB (CSIC), per introduir les modificacions en regions concretes del genoma: “Aquesta aproximació busca millorar el control del procés davant de mètodes de modificació genètica que poden produir insercions en llocs variables i generar diferències entre cèl·lules”, assenyala Álvarez.
Una estratègia combinada contra el mieloma múltiple
La teràpia que es desenvoluparà estarà dirigida inicialment contra el mieloma múltiple. El projecte utilitzarà un CAR dirigit contra la proteïna BCMA, a més de combinar aquesta estratègia amb molècules STAb, “basades en anticossos biespecífics i dissenyades per afavorir la interacció entre les cèl·lules tumorals i els limfòcits T del propi pacient, amb el propòsit de reforçar la resposta antitumoral”.
La combinació d'aquestes tecnologies constitueix un dels principals reptes científics del projecte, que haurà, segons la investigadora del BST, “demostrar que les cèl·lules obtingudes són segures, reproduïbles i eficaces abans d'avançar cap a la seva aplicació clínica”.
Producció en sales blanques i col·laboració internacional
El BST assumirà la coordinació del projecte i participarà tant en la diferenciació cel·lular com en l'avaluació funcional de les cèl·lules NK i la seva producció en condicions controlades. En aquest sentit, l'especialista assenyala que la institució “disposa de sales blanques autoritzades per fabricar CAR-T i altres productes de teràpies avançades. En aquest sentit, es realitzarà tant la funcionalitat i la diferenciació de les cèl·lules com la producció a les sales blanques”.
La col·laboració entre aquests perfils permetrà abordar les diferents fases del desenvolupament, des de “la generació de les cèl·lules modificades fins a la seva caracterització i preparació per a un potencial assaig clínic”. A més, el projecte té previst avançar durant cinc anys cap a l'avaluació clínica inicial de la teràpia.
Cap a teràpies cel·lulars més accessibles
Un dels objectius principals que busca aquest consorci és que el producte pugui administrar-se sense haver d'esperar a una fabricació individualitzada. Per això, l'equip aspira a produir “lots de dosis congelades que puguin emmagatzemar-se al BST i utilitzar-se quan siguin necessàries”.
La investigadora situa l'accessibilitat econòmica entre les fites centrals del projecte. Com a referència, es planteja “reduir considerablement el cost respecte a algunes teràpies CAR-T autòlogues, encara que la xifra final dependrà del desenvolupament i de les condicions de fabricació”.
Més enllà del mieloma múltiple, la plataforma aspira a servir com a punt de partida per desenvolupar “altres teràpies cel·lulars dirigides contra diferents tumors, sempre que la seva eficàcia i seguretat es validin per a cada indicació”.
El projecte representa així una aposta per combinar edició genètica, cèl·lules mare pluripotents i fabricació avançada per explorar una nova generació d'immunoteràpies. El seu principal repte serà traslladar aquesta innovació del laboratori a la pràctica clínica i demostrar que pot oferir una alternativa segura, eficaç i més accessible per als pacients.